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Kurz bevor Wang diesen Anruf erhielt, hatte er einen Artikel in Nature Medicine (2016) veröffentlicht, in dem er und seine Kollegen gezeigt hatten, dass die Symptome von ALS bei Mäusen durch die Infusion eines niedermolekularen Peptids, PM1, vollständig umgekehrt werden konnten. Wang zeigte, dass PM1, ein Inhibitor eines mutierten, dysfunktionalen Proteins namens DNA-bindendes Protein 43 (TDP-43), mitochondriale Dysfunktion und neuronalen Verlust lindern und die motorische und kognitive Funktion bei zuvor beeinträchtigten Mäusen signifikant verbessern könnte.

Wang ist beunruhigt über die Tatsache, dass PM1 beim Menschen kein lebensfähiges Medikament ist und dass er dem unruhigen Vater noch keine Hand reichen kann. Er ist jedoch zuversichtlich, dass es andere sichere und wirksame Medikamente gibt, die die Wirkung von PM1 nachahmen könnten. Er muss nur einen finden, in Eile.

Wangs Team veröffentlichte in der Januar-Ausgabe 2017 von Molecular Therapy eine Studie, die die Relevanz dieses neurotoxischen Weges bestätigt, so ein begleitender Leitartikel von Eloise Hudry, PhD, von der Alzheimer’s Disease Research Unit an der Harvard Medical School. Dieses Papier bestätigt auch die TDP-43-Hemmung als eine praktikable therapeutische Option für die Behandlung von neurologischen Störungen, einschließlich der Alzheimer-Krankheit.

Derzeit sehen die meisten Wissenschaftler keinen Zusammenhang zwischen ALS und Alzheimer, frontotemporaler Demenz (FTD) oder anderen Demenzen. Die medizinische Gemeinschaft hat seit Jahrzehnten Symptome einiger dieser Störungen auf die Ansammlung von Amyloid-Plaque im Gehirn zurückgeführt. In der Nature Medicine Papier, Wang und seine Kollegen beschrieben die Akkumulation von TDP-43 in den neuronalen Mitochondrien von Mäusen mit ALS und FTD. Es wurde festgestellt, dass Mutationen, die mit beiden Krankheiten assoziiert sind, mit der Lokalisierung von TDP-43 in den Mitochondrien zusammenhängen. Diese entscheidende Entdeckung weist auf eine häufige Ursache sowohl für neurologische Erkrankungen wie Demenz als auch für Motoneuronerkrankungen wie ALS und Parkinson hin.

Wangs Team fand heraus, dass Wildtyp- (WT) und Mutanten-TDP-43 bevorzugt an die Mitochondrien-transkribierten Boten-RNAs binden, die für die Komplex-I-Untereinheiten ND3 und ND6 kodieren, deren Expression beeinträchtigen und eine Komplex-I-Demontage verursachen. Sie entdeckten dann, dass die Unterdrückung der TDP-43-mitochondrialen Lokalisierung WT und mutierte TDP-43-induzierte mitochondriale Dysfunktion und neuronalen Verlust abschafft und Phänotypen von transgenen mutierten TDP-43-Mäusen verbessert. Wangs Studien verknüpfen die TDP-43-Toxizität direkt mit der mitochondrialen Bioenergetik und legen nahe, dass das Targeting von TDP-43 einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz bei der Behandlung dieser scheinbar unterschiedlichen Krankheiten bieten könnte.

“Das Ergebnis hat alle in meinem Labor in Erstaunen versetzt”, sagte Wang. “Selbst Mäuse mit schwerer motorischer und kognitiver Beeinträchtigung zeigten nach der Infusion des Peptids PM1 eine rasche Verbesserung der Krankheitssymptome. Zuvor demente Mäuse konnten Labyrinthe wieder lernen und diejenigen mit schweren motorischen Beeinträchtigungen konnten bald normal gehen. Es schien ein Wunder zu sein. Wir waren fassungslos.”

Um schnell ein Medikament zu finden, das die Auswirkungen von PM1 sicher reproduzieren kann, untersuchen Wang und seine Kollegen die Bibliothek der Food and Drug Administration mit 700 zugelassenen Orphan Drugs. Das Team hat einen Test entwickelt, der die Auswirkungen dieser Medikamente auf die TDP-43-Akkumulation schnell aufdeckt. Sobald ein Kandidat identifiziert ist, wird der Weg zur Klinik erheblich gestrafft, da die Medikamente bereits von der FDA zugelassen sind.

“Dies wird viel schneller und kostengünstiger sein, als ein neues Medikament zu entwickeln, es zu testen, die FDA-Zulassung zu erhalten und es auf den Markt zu bringen”, sagte Wang. “Wir wissen, dass wir möglicherweise Millionen von Menschen helfen könnten, wenn wir ein Medikament finden könnten, das TDP-43 sicher und effektiv ausrottet. Unsere kostengünstigste und effizienteste Möglichkeit, dies schnell zu tun, besteht darin, die FDA-Bibliothek gründlich zu untersuchen.”

Wangs Arbeit hat die Aufmerksamkeit der Alzheimer’s Drug Discovery Foundation (ADDF) auf sich gezogen. Er erhielt kürzlich einen großen Zuschuss von der Unterstützung eines Projekts, das die ADDF “Mitochondriales TDP-43 als neuartiges therapeutisches Ziel für FTD” nennt.” Wang und seine Kollegen sind bestrebt, ihre Entdeckungen in Therapien umzusetzen.

Wang hat begonnen, kleine Proteine zu entwickeln, die verhindern, dass TDP-43 Mitochondrien in menschlichen Nervenzellen erreicht, und hat ein Patent für das in der Studie verwendete therapeutische Molekül angemeldet.

Derzeit gibt es keine Behandlung für ALS oder FTD. Die durchschnittliche Lebenserwartung für Menschen, bei denen ALS neu diagnostiziert wurde, beträgt laut ALS Association nur drei Jahre.

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