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Poco antes de que Wang recibiera esa llamada, había publicado un artículo en Nature Medicine (2016) en el que él y sus colegas habían demostrado que los síntomas de la ELA en ratones podían revertirse por completo mediante la infusión de un péptido de molécula pequeña, PM1. Wang demostró que PM1, un inhibidor de una proteína 43 de unión al ADN de ALQUITRÁN mutada y disfuncional (TDP-43), podría aliviar la disfunción mitocondrial y la pérdida neuronal, y podría mejorar significativamente la función motora y cognitiva en ratones previamente deteriorados.

Wang está preocupado por el hecho de que el PM1 no es una droga viable en humanos y que aún no puede echar una mano al padre problemático. Sin embargo, confía en que hay otros medicamentos seguros y eficaces que podrían imitar las acciones de PM1. Sólo tiene que encontrar uno, a toda prisa.

El equipo de Wang publicó un estudio en la edición de enero de 2017 de Molecular Therapy que se considera que confirma la relevancia de esta vía neurotóxica, según un editorial adjunto de Eloise Hudry, PhD, de la Unidad de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de la Escuela de Medicina de Harvard. Este trabajo también confirma la inhibición de TDP-43 como una opción terapéutica viable para el tratamiento de trastornos neurológicos, incluida la enfermedad de Alzheimer.

Actualmente, la mayoría de los científicos no ven una relación entre la ELA y la enfermedad de Alzheimer, la demencia frontotemporal (FTD) u otras demencias. La comunidad médica ha atribuido durante décadas los síntomas de algunos de estos trastornos a la acumulación de placa amiloide en el cerebro. En el artículo de Nature Medicine, Wang y sus colegas describieron la acumulación de TDP-43 en las mitocondrias neuronales de ratones con ELA y FTD. Se encontró que las mutaciones asociadas con ambas enfermedades estaban relacionadas con la localización de TDP-43 dentro de las mitocondrias. Este descubrimiento crucial apunta a una causa común de enfermedades neurológicas como la demencia y enfermedades de las neuronas motoras como ELA y la enfermedad de Parkinson.

El equipo de Wang encontró que el tipo salvaje (WT) y el TDP-43 mutante se unen preferentemente a los ARN mensajeros transcritos por mitocondrias que codifican las subunidades del complejo respiratorio I ND3 y ND6, deterioran su expresión y causan el desmontaje del complejo I. Luego descubrieron que la supresión de la localización mitocondrial TDP-43 elimina la disfunción mitocondrial inducida por TDP-43 y la pérdida neuronal, y mejora los fenotipos de ratones transgénicos mutantes TDP-43. Los estudios de Wang vinculan la toxicidad del TDP-43 directamente con la bioenergética mitocondrial y sugieren que el objetivo del TDP-43 puede proporcionar un enfoque terapéutico prometedor en el tratamiento de estas enfermedades aparentemente dispares.

“El resultado sorprendió a todos en mi laboratorio”, dijo Wang. “Incluso los ratones con deterioro motor y cognitivo severo mostraron una rápida mejoría en los síntomas de la enfermedad después de la infusión del péptido PM1. Los ratones con demencia anterior pudieron volver a aprender laberintos y aquellos con discapacidad motora severa pronto pudieron caminar normalmente. Parecía ser milagroso. Estábamos aturdidos.”

Con el fin de encontrar rápidamente un medicamento que pueda reproducir de forma segura los efectos de PM1, Wang y sus colegas están investigando la biblioteca de 700 medicamentos huérfanos aprobados de la Administración de Alimentos y Medicamentos. El equipo ha desarrollado un ensayo que revela rápidamente los efectos de estos fármacos en la acumulación de TDP-43. Una vez que se identifique a un candidato, el camino a la clínica se simplificará en gran medida porque los medicamentos ya están aprobados por la FDA.

“Esto será mucho más rápido y menos costoso que crear un nuevo medicamento, probarlo, obtener la aprobación de la FDA y llevarlo al mercado”, dijo Wang. “Sabemos que potencialmente podríamos ayudar a millones de personas si pudiéramos encontrar un medicamento que erradique de manera segura y efectiva el TDP-43. Nuestra forma más rentable y eficiente de hacerlo rápidamente es investigar a fondo la biblioteca de la FDA.”

El trabajo de Wang ha llamado la atención de la Alzheimer’s Drug Discovery Foundation (ADDF). Recientemente recibió una gran subvención de la EN apoyo de un proyecto que la ADDF llama “TDP-43 Mitocondrial como una Nueva Diana Terapéutica para la FTD.”Wang y sus colegas están ansiosos por convertir sus descubrimientos en terapias.

Wang ha comenzado a desarrollar pequeñas proteínas que impiden que TDP-43 llegue a las mitocondrias de las células nerviosas humanas, y tiene pendiente una patente para la molécula terapéutica utilizada en el estudio.

Actualmente no hay tratamiento disponible para la ELA o la FTD. La esperanza de vida promedio para las personas recién diagnosticadas con ELA es de solo tres años, según la Asociación ELA.

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