Hipoplasia Suprarrenal Congénita Que se presenta como Hiperplasia Suprarrenal Congénita

Resumen

Informamos de un paciente con hipoplasia suprarrenal congénita (AHC) confirmada genéticamente cuya presentación y anomalías de laboratorio fueron compatibles con la afección más común, la hiperplasia suprarrenal congénita (CAH). El paciente presentaba retraso en el crecimiento y pérdida de sal. El aspecto general mostró una marcada hiperpigmentación y genitales masculinos normales. Mostró niveles ligeramente elevados de 17-hidroxiprogesterona y niveles marcadamente elevados de 11-desoxicortisol al inicio y con la prueba de estimulación de ACTH. Los resultados fueron consistentes con deficiencia de 11β-hidroxilasa. Necesitaba glucocorticoides y altas dosis de mineralocorticoides. La marcada elevación en el 11-desoxicortisol dirigió nuestro razonamiento clínico lejos de una condición hipoplásica y hacia una condición suprarrenal hiperplásica. La secuenciación del gen DAX1 (llamado así por el locus de reversión sexual sensible a la dosis (DSS) y el locus AHC en el cromosoma X) reveló una mutación sin sentido. Una revisión de la literatura reveló que se observaron niveles elevados de 11-desoxicortisol en parientes con mutaciones en DAX1, pero solo cuando se midieron muy temprano en la vida. Recientemente se ha descrito un modelo de ratón que muestra niveles elevados de 11-desoxicorticosterona y evidencia de hiperplasia de la zona glomerulosa de la glándula suprarrenal. Concluimos que la prueba de DAX1 puede considerarse en pacientes con evidencia de laboratorio de deficiencia de 11β-hidroxilasa, especialmente en aquellos con emaciación grave de sal.

1. Introducción

La forma ligada al cromosoma X de la hipoplasia suprarrenal congénita (AHC) es un trastorno hereditario poco frecuente en el que la zona cortical adulta de la glándula suprarrenal no se desarrolla . Su causa es una mutación inactivante en el gen DAX1 . El gen también se conoce como gen NROB1 (subfamilia de receptores nucleares 0, grupo B, miembro 1). DAX1 se expresa en las glándulas suprarrenales, los ovarios, los testículos y el hipotálamo y la hipófisis en desarrollo. Este gen funciona como represor del factor de esteroidogénesis 1 (SF1), por lo que desempeña un papel crucial en la supresión de la esteroidogénesis . Dado el papel de DAX1 en la represión de la esteroidogénesis, los síntomas en pacientes con mutaciones inactivadoras en DAX1 parecen paradójicos. Los pacientes con hipoplasia suprarrenal ligada al cromosoma X presentan signos de deficiencia combinada de glucocorticoides y mineralocorticoides . Su distinción de la hiperplasia suprarrenal congénita es imprescindible, ya que los tratamientos y pronósticos difieren.

2. Reporte de caso

Un hombre blanco de 21 días de edad se presentó al pediatra primario por mala alimentación, quien notó que no había recuperado su peso al nacer. Se ordenaron electrolitos como parte de un análisis de retraso en el crecimiento, que reveló un nivel de sodio de 106 mmol/L, un potasio de 7,1 mmol/L y una glucosa de 1,8 mmol/L. Después de extraer un nivel de progesterona de 17 OH, el bebé fue trasladado a nuestro hospital de referencia terciario para trastornos electrolíticos con el diagnóstico presunto de hiperplasia suprarrenal congénita con pérdida de sal.

Los antecedentes de nacimiento fueron significativos para un embarazo y parto sin incidentes. La longitud de nacimiento fue de 51 cm (percentil 65). El peso al nacer fue de 3,35 kg (percentil 37). Las puntuaciones de Apgar fueron de 8 y 9. Se observó hiperpigmentación del escroto al nacer. Se observó hipoglucemia en el primer día de vida. Fue dado de alta el segundo día de vida.

La historia clínica anterior fue significativa para dos ingresos previos por hiperbilirrubinemia no conjugada con una bilirrubina máxima de 367 µmol / L. Fue tratado con fototerapia en ambas ocasiones. Sus padres notaron que su piel parecía estar progresivamente más pigmentada durante las primeras tres semanas de vida. Este “bronceado” se atribuyó a la fototerapia.

El examen físico a la llegada reveló signos vitales normales y una presión arterial de 68/33 mmHg. Su peso era de 3,1 kg (percentil 7). No se observaron características dismórficas. El examen genital reveló genitales masculinos normales con ambos testículos descendidos. El falo era de longitud y calibre normales con el meato uretral en la punta. El examen físico fue notable por el bronceado marcado de la piel.

Una vez en la unidad de cuidados intensivos pediátricos, el paciente comenzó a recibir fludrocortisona y soporte de fluidos intravenosos. Se sometió a una prueba de estimulación de ACTH en dosis altas y luego comenzó el tratamiento con glucocorticoides a una dosis inicial de 28 mg/m2/día. La hiponatremia grave persistió a pesar de la administración de 400 mcg/día de fludrocortisona además de 20 mEq/kg/día de cloruro de sodio. Se produjo diarrea. Se utilizaron dosis crecientes de glucocorticoides de hasta 54 mg/m2. A la edad de 5 meses, se le retiró la suplementación con sal y las dosis de hidrocortisona se destetaron a niveles fisiológicos. Las dosis de fludrocortisona se han reducido gradualmente.

Los valores de 11-desoxicortisol de la estimulación de ACTH estuvieron disponibles al principio de esta hospitalización y fueron consistentes con una deficiencia de 11β-hidroxilasa con niveles basales y estimulados marcadamente elevados de 11-desoxicortisol (ver Tabla 1). La 17-hidroxiprogesterona obtenida de su médico de atención primaria regresó a 5,6 pmol/L (normal hasta 2,9 pmol / L). Como se ha informado que la 11-desoxicorticosterona (COD) y el 11-desoxicortisol están elevados en la deficiencia de 21-hidroxilasa y como la pérdida de sal no ocurre en la deficiencia de 11-hidroxilasa, la deficiencia de 21-hidroxilasa siguió siendo el diagnóstico presunto. Al día siguiente, los niveles basales y estimulados de 17-progesterona hidoxi volvieron a los niveles normales (4,5 nmol/L), argumentando en contra de la deficiencia de 21-hidroxilasa. Fue evaluado por una posible deficiencia de 11β-hidroxilasa. Una repetición del 11-desoxicortisol después de 12 días de tratamiento con hidrocortisona volvió a 1,49 nmol / L (rango normal <.346–4.5).

Se enviaron pruebas genéticas para el gen CYP11B1. Los exones codificadores y las secuencias intrónicas flanqueantes se amplificaron por PCR y se secuenciaron en direcciones hacia adelante y hacia atrás, utilizando métodos automatizados de secuenciación dideoxi fluorescente y la isoforma de ARNm NM_000497 como secuencia de referencia.

También se realizaron pruebas genéticas para el gen DAX1 (NROB1) asociado con hipoplasia suprarrenal congénita ligada al cromosoma X. Los exones codificadores y las secuencias intrónicas flanqueantes se amplificaron por PCR y se secuenciaron en direcciones hacia adelante y hacia atrás, utilizando métodos automatizados de secuenciación dideoxi fluorescente y los archivos de referencia NCBI U31929.Gbk (DAX1, ARNm) y NM_000475.Gbk (NROB1, ARNm) como secuencias de referencia. Esta prueba dio positivo para una nueva mutación sin sentido no descrita previamente. Se encontró un cambio de base de T a C en el segundo exón, que sustituye a la prolina por la leucina en el codón 447. Su madre dio positivo como portadora de este gen. Tiene dos hermanos varones mayores que se han sometido a pruebas genéticas y se ha encontrado que no se ven afectados.

3. Discusión

En el presente documento se describen elevaciones marcadas del 11-desoxicortisol (compuesto S) en un paciente con AHC aislado como resultado de una mutación sin sentido en el gen DAX1. Una revisión cuidadosa de la literatura reveló informes ocasionales de elevaciones en los niveles de 11-desoxicortisol en otros tipos con mutaciones DAX1 conocidas, pero solo cuando se midieron al comienzo de la vida. En un informe, se observaron niveles elevados de 11-desoxicortisol en un paciente presintomático, hermano de 8 meses de edad de un proband con una mutación DAX1 conocida . Un segundo informe describe a tres pacientes con AHC, el más joven de los cuales mostró niveles elevados de 11-desoxicortisol cuando se midió a las 2 semanas de edad . En un tercer informe sobre una serie grande de pacientes de varias razas con mutaciones en DAX1, se observaron concentraciones elevadas de 11-desoxicortisol en un paciente a un mes de edad, que se normalizaron espontáneamente después de seis meses de vida .

En el caso de parientes con múltiples miembros de la familia que se sabe que portan mutaciones en DAX1, se puede anticipar y realizar un análisis diagnóstico hormonal completo en una etapa temprana de la vida antes del desarrollo de crisis suprarrenales y antes de iniciar el tratamiento de emergencia. En ausencia de antecedentes familiares de mutaciones en DAX1 (y en ausencia de otras afecciones vinculadas al cromosoma X), varios factores pueden limitar el número de pacientes que se someterían a la medición del compuesto S. Los pacientes con AHC aislado se presentarán en crisis suprarrenales graves al principio de la vida, en un momento en que el volumen sanguíneo es extremadamente limitado y está indicado un tratamiento de hidrocortisona de emergencia. Además, ni el AHC ni la deficiencia de 11β-hidroxilasa están en la parte superior del diagnóstico diferencial en un bebé con una crisis severa de pérdida de sal. En los casos de libros de texto, la deficiencia de 11β-hidroxilasa se asocia con retención de sodio, hipertensión y exceso de mineralocorticoides, atribuido a la acumulación de los mineralocorticoides débiles, 11-desoxicorticosterona (DOC), en lugar de con pérdida de sal. Debido a que se sabe que los bebés muestran una resistencia relativa a los mineralocorticoides , y debido a que la pérdida de sal se ha reportado con poca frecuencia en la deficiencia de 11β-hidroxilasa, consideramos la posibilidad de una deficiencia de 11β-hidroxilasa en nuestro paciente .

La posible asociación de niveles elevados de 11-desoxicortisol con mutaciones inactivadoras de DAX1 se vuelve más intrigante con la reciente generación del modelo de ratón knockout DAX1. Los ratones con mutaciones inactivadoras en DAX1 muestran evidencia de hiperplasia de la zona glomerulosa, que disminuye con el tiempo. Exhiben elevaciones marcadas en la 11-hidroxicorticosterona (DOC), pero solo al principio de la vida . (Los roedores utilizan corticosterona en lugar de cortisol como su principal glucocorticoide, presumiblemente como resultado de la baja actividad de la 17α-hidroxilasa ). Con el tiempo, los ratones DAX1 knockout desarrollan hipoplasia suprarrenal e insuficiencia.

Si las elevaciones marcadas transitorias de los compuestos de 11-hidroxipregnano (11-desoxicortisol y COD) son de hecho una característica inicial relativamente consistente tanto en ratones como en humanos con mutaciones inactivadoras de DAX1, este hallazgo puede ser clínicamente relevante. Los niveles elevados de 11-desoxicortisol pueden confundir fácilmente a los médicos, alejando nuestros pensamientos de la posibilidad de hipoplasia y dirigiéndolos hacia una forma de hiperplasia de las glándulas suprarrenales, como ocurrió en nuestro caso. Por otro lado, si se puede demostrar que las elevaciones en el 11-desoxicortisol son una característica temprana de la deficiencia de DAX1, pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico temprano o posiblemente como pruebas de detección en AHC.

La hiperplasia de la zona glomerulosa en ratones puede ayudar a aclarar una paradoja en la literatura de DAX1. DAX1 es mejor conocido como represor del factor de esteroidogénesis 1 (SF-1), que es un inductor del desarrollo suprarrenal y gonadal y de la esteroidogénesis. Si DAX1 reprime la esteroidogénesis, ha parecido paradójico que las mutaciones inactivadoras estén asociadas con hipoplasia suprarrenal. La hiperplasia transitoria observada en el modelo de ratón de AHC es en realidad más consistente con las expectativas frente a la pérdida de la función represora. Se ha descrito al menos un paciente con AHC que mostró suficiencia transitoria de glucocorticoides, que disminuyó con el tiempo .

La observación paradójica de la hipoplasia suprarrenal con inactivación de un represor de esteroides se ha abordado con la observación de que, en ciertas circunstancias, DAX1 puede funcionar como un potenciador de la esteroidogénesis . DAX1 puede formar complejos coactivadores que aumentan la expresión de un subconjunto de genes esteroidogénicos en las células suprarrenales y gonadales .

Aparte de su papel en la esteroidogénesis, DAX1 parece ser importante en la diferenciación de las células progenitoras suprarrenales. Se ha demostrado que, en ausencia de DAX1, los genes implicados en la producción de hormonas esteroideas se hiperactivan prematuramente. De hecho, el derribo del gen DAX1 en las células madre embrionarias resulta en una diferenciación suprarrenal espontánea . Se cree que la activación prematura de DAX1 puede alterar la diferenciación normal y la zonificación de la glándula suprarrenal .

Una paradoja recurrente en la literatura de hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) son los numerosos informes de casos que describen deficiencias “aparentes combinadas” de 21-hidroxilasa y 11β-hidroxilasa . Estos informes han sido enigmáticos, dadas las ubicaciones cromosómicas distantes de los genes que codifican las dos enzimas. Teniendo en cuenta la vía de síntesis de cortisol, no es sorprendente ver elevaciones de 17-hidroxiprogesterona en la deficiencia de 11β-hidroxilasa. Más enigmáticos han sido los informes de elevaciones de 11 – desoxicortisol y COD en la deficiencia de 21-hidroxilasa confirmada molecularmente . En este último escenario, los precursores de cortisol se acumulan distalmente al bloque enzimático. Se ha implicado una” dismaturidad ” de la función enzimática de 11β-hidroxilasa en las elevaciones de 11-DOC en presencia de deficiencia de 21-hidroxilasa . Otros autores han atribuido estos hallazgos a la inhibición selectiva de la 11β-hidroxilasa por los andrógenos suprarrenales que actúan como inhibidores competitivos o pseudosubstratos para esta enzima . Se especula que mecanismos similares pueden estar en juego, lo que lleva a elevaciones transitorias en los niveles de 11-desoxicortisol en ambas mutaciones de DAX1 y en la deficiencia de 21-hidroxilasa. Del mismo modo, mecanismos similares pueden estar en juego para llevar a un DOC elevado en ratones con mutaciones DAX1 al principio de la vida.

Otros estudios que midan el 11-desoxicortisol y COD en pacientes con sospecha de HSC y HAH antes de la institución de glucocorticoides pueden ayudar a determinar la frecuencia de estas elevaciones en los trastornos suprarrenales congénitos.

Este caso demuestra que una elevación del 11-desoxicortisol puede ser un hallazgo relativamente frecuente en pacientes con AHC, pero tal vez solo en una etapa temprana de la vida. Este caso ilustra un paralelismo entre el AHC humano y el modelo de AHC de ratón, que muestra una hiperfunción suprarrenal transitoria que disminuye con el tiempo. Este caso también destaca la importancia de las pruebas etiológicas confirmatorias en todos los casos de insuficiencia suprarrenal inexplicable en la infancia.

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