Reducción de la diferencia de oxígeno arteriovenoso en la insuficiencia cardíaca con pacientes con fracción de eyección conservada: ¿Está ciertamente involucrado el fenotipo oxidativo muscular?

La insuficiencia cardíaca (IC) está intrínsecamente asociada con una capacidad funcional de ejercicio disminuida, lo que lleva a una morbilidad y mortalidad sustanciales.1 La comprensión de la etiología y fisiopatología de la intolerancia al ejercicio (EI) en la IC sigue siendo esencial para el advenimiento de nuevas terapias, en particular en relación con el ERS 50% de los pacientes que presentan IC con fracción de eyección conservada (ICfEP), para los que hasta el momento no se ha encontrado un tratamiento eficaz.2 El consumo máximo de oxígeno (O2) (VO2pico), provocado por el ejercicio dinámico incremental que implica >50% de la masa muscular total (cinta de correr, cicloergómetro), se considera un sello distintivo de tolerancia al ejercicio con alto valor pronóstico.3 Teóricamente, el deterioro de cualquier paso de la cadena de transporte y utilización de O2 podría explicar la limitación del VO2pico en la ICfEP. Es necesario un examen exhaustivo de los determinantes del VO2pico para determinar qué mecanismos deben ser el objetivo principal de la terapia.

El VO2pico en humanos sanos está determinado principalmente por la entrega de O2 convectivo, que es una función del gasto cardíaco máximo (Qpeak) y el contenido de O2 arterial, de acuerdo con el principio Fick.4

VO2pico = Qpico×Diferencia arteriovenosa de O2 (a-vO2diff)

Con respecto a los pacientes con ICfEP, los niveles marcadamente bajos de VO2pico se asocian consistentemente con una disminución del Qpico y la consiguiente incapacidad de administrar suficiente O2 para hacer frente a las mayores demandas metabólicas.5-9 Además, la anemia, diagnosticada por la concentración de hemoglobina (Hb), afecta a ≥43% de los pacientes con ICfEP.10 Se observa una disminución del volumen total de glóbulos rojos circulantes (VCRB) en nueve de cada 10 pacientes con ICfEP con anemia basada en Hb11,por lo que presentan un déficit de capacidad de carga de O2 en sangre total. Junto con los factores cardíacos y hematológicos, una limitación periférica en forma de reducción del pico a-vO2diff también es evidente en una fracción de los estudios de ICfEP.7-9 Es importante destacar que la reducción del pico a-vO2diff se ha descrito como la característica dominante subyacente a la EI en la ICFPEF8,9 con anomalías en la morfología del músculo esquelético (SM) y la función como culpables primarios.12 Además, en las directrices recientes de entrenamiento físico (TE) para la IC, se ha postulado que el ejercicio local (extensor de rodilla) dirigido principalmente a adaptaciones de SM podría ser más efectivo para mejorar el VO2pico que el ET aeróbico bien establecido que implica una gran masa de SM (por ejemplo, caminar, andar en bicicleta).13 Dada la relevancia del paradigma “periférico” para la futura prescripción de TE en pacientes con ICfEP, nos gustaría ponderar la evidencia actual sobre la base de una fisiología integradora sólida con el intento de facilitar una comprensión sólida de la IE en la ICfEP.

El pico a-vO2diff se ve comúnmente como un proxy de la capacidad de SM para extraer (y metabolizar) O2 de la circulación. Las variables que facilitan la difusión de O2 de las fibras capilares a las fibras SM y la utilización de O2, como la capilarización y la densidad de volumen mitocondrial (MitoVD), se consideran frecuentemente para determinar el pico a-vO2diff.7,8 El apoyo o la refutación de esta construcción puede derivarse de modelos experimentales clásicos que profundizan en la fisiología muscular.14 Por ejemplo, normalmente se observan disminuciones sustanciales en la capilarización de la SM, MitoVD y capacidad oxidativa con reposo prolongado en cama en individuos sanos.15 No obstante, el pico a-vO2diff permanece inalterado después del reposo en cama.15,16 Este resultado aparentemente contraintuitivo podría estar relacionado con el hecho de que la capacidad oxidativa mitocondrial SM excede en gran medida la entrega de O2 en el VO2pico en humanos sanos.17,18 Asimismo, estudios recientes de cateterización demuestran una reserva funcional doble en la extracción de SM O2 al VO2pico en individuos no entrenados.19 En esta línea, la manipulación del contenido mitocondrial de SM murino (-30% con respecto a los niveles normales) y la capacidad oxidativa (-60% a -85%) no redujeron el VO2pico, mientras que la anemia sí lo hizo.20 Por lo tanto, la evidencia humana y animal coincide en que el fenotipo oxidativo de SM parcialmente deteriorado puede no limitar el pico a-vO2diff, que denota cierto “excedente muscular” durante el ejercicio de masa de SM grande, que se sabe que está limitado principalmente por la capacidad de entrega de O2 convectivo.18,21 Sin embargo, la capacidad oxidativa de SM reducida podría afectar la extracción de O2 con ejercicio que involucre una masa SM más pequeña (<50% de la masa SM total), por lo tanto, menos limitada por la entrega finita de O2, como el arranque de dos brazos o la extensión de rodilla de una pierna en el sentido de que el consumo de O2 in vivo alcanza la capacidad oxidativa mitocondrial de SM medida ex vivo.17 No obstante, en lo que se refiere a la evaluación establecida de la capacidad de ejercicio por medio de un gran ejercicio de SM, no se debe considerar inequívocamente que las alteraciones en la morfología de SM y/o la capacidad metabólica afectan al pico a-vO2diff.

Cualquier forma de IC se caracteriza en parte por la inactividad física. En consecuencia, las anomalías de SM pueden estar presentes en la ICfEP, atribuidas plausiblemente al descondicionamiento físico en lugar de a la miopatía específica de la enfermedad.Recientemente se han realizado 22 estudios de biopsia pioneros para evaluar el fenotipo SM en pacientes con ICfEP.23-25 Aquí, Molina et al. se encontró menor (hasta -46%) contenido mitocondrial de SM y capacidad oxidativa en comparación con controles sanos de igual edad.25 Los sujetos del estudio de esta investigación no se compararon con los niveles de actividad física, el tamaño o la composición corporal, los pacientes con ICfEP que presentaban un índice de masa corporal (IMC) más alto (+33%) y el porcentaje de grasa corporal (+43%) en relación con los controles.25 De hecho, la diferencia de grupo en el contenido mitocondrial de SM desapareció cuando se ajustó por el IMC.25 Esto coincide con el papel dominante del tamaño corporal en las comparaciones del fenotipo SM26,y sugiere que la diferencia en el contenido mitocondrial depende del tamaño corporal o de la adiposidad.25 El mismo grupo de investigación también ha reportado grasa intermuscular dependiente del IMC23 elevada, así como un porcentaje más bajo de fibras de tipo 124,lo que posiblemente reduce el potencial de la maquinaria oxidativa, en individuos de control con ICfEP frente a personas de edad, pero no con IMC emparejado. Independientemente de ello, si la tolerancia al ejercicio en la ICfEP estuviera limitada por cualquier variable SM, deberían surgir relaciones significativas con el pico a-vO2diff/VO2pico. Si bien en los estudios mencionados no se midió el a-vo2diff23-25,es de destacar que ninguna variable SM se asoció con el VO2pico en la cohorte ICfEP sola.23-25 Por el contrario,el VO2pico es una función lineal de variables subyacentes a la entrega convectiva de O2, como la frecuencia cardíaca máxima o el volumen de ictus en ICFEP5-9, coincidiendo con la limitación central predominante del VO2pico en individuos sedentarios.4 Todavía no se ha resuelto si las divergencias entre el SM y el fenotipo sano (principalmente) determinan la EI en pacientes con ICfEP.

Otra restricción postulada del pico a-vO2diff en la ICFPEP es la difusión de O2 deteriorada desde capilar hacia SM, como se infiere de la capacidad de difusión de O2 SM atenuada (DMO2) en el ejercicio de ciclo incremental pico.27 La evaluación de la DMO2 merece especial atención. DMO2 se calcula como:28

LegVO2÷SMO2 pressuretradient (SMΔO2, de la comitocondria capilar)

Mientras que el VO2 de la pierna se puede medir de facto, el SMΔO2 se estima de una manera complicada.29 La presión capilar media de O2 se aproxima mediante un procedimiento de integración hacia adelante utilizando la presión venosa arterial y femoral de O2 bajo la premisa de que la heterogeneidad de perfusión/VO2 y la derivación perfusional o difusora son insignificantes en la SM y tejidos adyacentes 28, una suposición actualmente insostenible.30,31 Además, la DMO2 se determina por el flujo sanguíneo de las piernas (LBF), que de hecho puede estar sustancialmente deteriorado (hasta -40%) en pacientes con ICfEP.32 Razonablemente, la DMO2 no se puede determinar directamente cuando la liberación de O2 en el LBF y la pierna está limitada por la capacidad de bombeo del corazón fallido. Los próximos estudios que evalúen la DMO2 podrían considerar la manipulación experimental de la entrega de O2 en la pierna, por ejemplo, a través de la alteración de la capacidad de carga de O2 en sangre mientras se preserva la presión parcial de O2 arterial, en individuos de control en relación con pacientes con ICfEP.33 Considerado colectivamente, DMO2, tal como se determina actualmente, es un parámetro agrupado que no disocia la estricta capacidad de difusión de SM O2 de la distribución del flujo sanguíneo (DFB) y la entrega de O2 convectivo.

Idealmente, cualquier contribución del fenotipo oxidativo SM a la extracción de O2 se debe identificar utilizando medidas a-vO2diff en todo el SM activo. Sin embargo, todos los estudios que describieron un pico reducido de a-vO2diff en pacientes con ICfEP midieron sangre arterial y venosa mixta o estimaron a-vO2diff a partir de la comparación Fick7–9 con base en mediciones de VO2pico y Qpico, donde este último presenta baja confiabilidad si se determina de forma no invasiva.36 Los resultados derivados de la sangre venosa mixta o estimaciones indirectas ofrecen menos certeza que las investigaciones invasivas de muestreo de sangre venosa drenante SM. Curiosamente, hasta la fecha, el único estudio de cateterización que ha tomado muestras de sangre de la vena femoral profunda, maximizando así la proporción de SM activa irrigadora de sangre analizada, reveló una extracción de O2 casi completa en el VO2pico en pacientes con ICfEP, que incluso superó la de los controles emparejados por edad.37 Esto sugiere que el pico sistémico a-vO2diff puede disociarse del SM a-vO2diff en pacientes con ICfEP debido a un deterioro de la DFB, un rasgo reconocido en individuos de edad avanzada.La disminución establecida de la conductancia vascular de la pierna relacionada con la edad y la ICfEP,secundaria al aumento de la actividad del nervio simpático muscular38 – 40, puede reducir el LBF y, por lo tanto, el pico sistémico a-vO2diff, independientemente de las alteraciones en el fenotipo oxidativo SM. Una cuestión metodológica adicional relacionada con la evidencia actual de reducción del pico a-vO2diff en pacientes con ICfEP es la inclusión de un mayor porcentaje de mujeres en los grupos de ICfEP en comparación con los grupos controles7-9,un aspecto problemático dado el impacto inherente de la menor capacidad de carga de O2 en sangre de las mujeres en a-vO2diff.41 En última instancia, hasta que se disponga de más pruebas (emparejadas por género) que proporcionen evaluaciones directas de la extracción de SM O2 en el VO2pico, el paradigma “periférico” de la IE en la ICfEP, basado en anomalías de SM, seguirá siendo una hipótesis convincente, pero no probada.

Contribución del autor

DM concibió y redactó el manuscrito. CL revisó críticamente el manuscrito. Ambos autores dieron su aprobación final y aceptan ser responsables de todos los aspectos del trabajo asegurando la integridad y precisión.

Declaración de conflictos de intereses

El/los autor(es) declaró no tener conflictos de intereses potenciales con respecto a la investigación, autoría y / o publicación de este artículo.

Financiamiento

El/los autor / es no recibió apoyo financiero para la investigación, autoría y / o publicación de este artículo.

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