Resultado de la enfermedad hepática en niños con síndrome de Alagille: un estudio de 163 pacientes | Intestino

Resultados

De los 174 pacientes estudiados, 81 mostraron las cinco características clínicas principales del síndrome, 68 mostraron cuatro características principales y 25 tres características principales. En 132 niños, de los cuales 38 eran pequeños para la edad gestacional (con un peso por debajo del percentil 10 para la edad gestacional), el síntoma de presentación fue ictericia colestásica neonatal. En 42 niños, dos de ellos pequeños para la edad gestacional (significativamente menor que en el otro grupo, p< 0.01), no hubo antecedentes de ictericia neonatal clínicamente evidente y los síntomas de presentación se produjeron a una mediana de edad de 33 meses (intervalo de 4 meses a 10 años), consistentes en hepatomegalia (n=12), soplo cardíaco (n=9), retraso del crecimiento (n=8), prurito (n=4), ictericia (n=3) y hallazgo fortuito de pruebas de función hepática anormales (n=6). Once de estos 42 pacientes no presentaron signos clínicos o bioquímicos de colestasis y no se incluyeron en el estudio. Por lo tanto, 163 niños con AGS y colestasis crónica constituyen la base de este informe. La mediana de edad en el punto final del estudio fue de 10 años (rango de 2 meses a 44 años).

132 NIÑOS CON ICTERICIA NEONATAL (TABLA 1).

En el punto final del estudio, 102 niños seguían con ictericia (mediana de edad de nueve años), la mediana del valor total de bilirrubina sérica era de 198 µmol/l (rango 37-1030). En los 30 pacientes restantes, la ictericia desapareció a edades comprendidas entre los seis meses y los 18 años (mediana de 2 años y 10 meses). El prurito se observó por primera vez a una mediana de edad de siete meses en todos los niños supervivientes (intervalo de 1 a 28 meses). En 20 niños, el prurito desapareció completa y permanentemente a una edad media de 12 años y 6 meses (rango de 4 a 23 años). En todos los demás pacientes, el prurito persistió a lo largo de la vida, en diferentes grados, dependiendo del tipo de medicamento utilizado y del cumplimiento de la terapia. Se observaron xantomas a una mediana de edad de un año y nueve meses (intervalo de 9 meses a 10 años) en 69 pacientes. Persistieron hasta el trasplante hepático (TL), la muerte o el último seguimiento en 40 pacientes. En los 29 niños restantes, los xantomas desaparecieron a una mediana de edad de siete años (rango de 3 a 18 años). La hepatomegalia permaneció presente en 38 pacientes fallecidos y en todos los pacientes a los que se les realizó TP. En los pacientes que sobrevivieron sin TP, la hepatomegalia disminuyó progresivamente con la edad y ya no fue detectable en 17 de 21 pacientes después de los 15 años de edad. La esplenomegalia se encontró durante el seguimiento en 84 pacientes, retrocedió progresivamente en 21 pacientes y un paciente se sometió a esplenectomía. Los resultados de las pruebas bioquímicas, histológicas y endoscópicas realizadas en el punto final del estudio se indican en la tabla 1. Seis pacientes presentaron colelitiasis a una mediana de edad de cuatro años (intervalo de 3 a 8 años). El sangrado gastrointestinal por várices esofágicas se produjo en cinco pacientes (incluyendo uno con obstrucción de la vena porta asociada) a una mediana de edad de tres años y nueve meses (intervalo de 13 meses a 23 años) y fue la causa de muerte en tres pacientes. Veintitrés pacientes tuvieron una o más fracturas óseas y tres pacientes desarrollaron artropatía articular grande después de los nueve años de edad. Se observó una mejoría parcial de la ictericia, el prurito y las pruebas hepáticas en cuatro de los 30 pacientes sometidos a colecistostomía y/o colecistoyeyunostomía después de períodos de seguimiento de tres semanas a cuatro meses; no se observó una mejoría significativa en los 26 niños restantes.

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Tabla 1

Signos clínicos y resultados en el punto final del estudio en 163 pacientes con síndrome de Alagille y enfermedad hepática crónica. El punto final del estudio se definió como muerte, trasplante hepático o último seguimiento

Cuarenta y cuatro pacientes se sometieron a trasplante hepático en varios centros a una edad media de seis años y nueve meses (rango de 2 años y 9 meses a 28 años), incluidos 31 niños de nuestro grupo. Nueve de los 44 pacientes trasplantados se habían sometido previamente a un procedimiento de Kasai. En el momento del trasplante, todos los pacientes presentaban ictericia y 38 pacientes presentaban retraso en el peso (media−2,6 DE) y la altura (media−2,2 DE). Las indicaciones para trasplante hepático fueron prurito refractario en 36, xantomas desfigurantes en 32, fracturas óseas en 15 y/o signos patentes de enfermedad hepática terminal en cinco, todo lo cual resultó en una calidad de vida muy mala. La supervivencia a diez años después del TP fue de 77 (6)%. Se estudió el crecimiento en términos de estatura en 23 pacientes trasplantados menores de 16 años en el momento del TP y con más de dos años de seguimiento después del TP: se observó una ganancia media de 1,25 DE en un período medio de 5,5 años. Cuatro niños murieron de enfermedad hepática terminal antes de la era del TP a edades comprendidas entre uno y 17 años y dos están esperando TP.

31 NIÑOS CON ENFERMEDAD HEPÁTICA CRÓNICA PERO SIN ICTERICIA COLESTÁSICA NEONATAL (TABLA 1).

Quince niños permanecieron libres de ictericia hasta el último seguimiento a una mediana de edad de 14 años (intervalo de 3 a 44 años); en 16 pacientes, la ictericia apareció a una mediana de edad de cuatro años (intervalo de 4 meses a 20 años). La ictericia fue permanente hasta la muerte (mediana de edad de 12 años) en cinco de estos 16 pacientes e intermitente en los 11 restantes. El prurito estaba presente en 24 pacientes y se observó por primera vez a una mediana de edad de 14 meses (intervalo de 4 meses a 6 años); desapareció espontáneamente en siete pacientes a edades comprendidas entre los seis y los 20 años (mediana de 13 años). En los 17 pacientes restantes, el prurito se controló mediante tratamiento médico. Se encontraron xantomas en un paciente a los dos años de edad y desaparecieron un año después. El aumento del tamaño del hígado se presentó en 20 pacientes. La hepatomegalia persistió en nueve de los 10 pacientes que murieron y retrocedió progresivamente en ocho de los 10 que sobrevivieron después de los 15 años. Hubo esplenomegalia en seis pacientes. Los resultados de las pruebas bioquímicas, histológicas y endoscópicas, realizadas en el punto final del estudio, se indican en la tabla 1. De los cuatro pacientes con várices esofágicas, uno presentó sangrado gastrointestinal. Dos pacientes fallecieron por enfermedad hepática terminal a los 10 y 13,5 años, respectivamente, antes de la era del TL. Se encontró colelitiasis en un paciente a los tres años de edad. Otro paciente presentó carcinoma hepatocelular a los 44 años de edad.

RESULTADO GLOBAL

La supervivencia global de los 163 pacientes fue del 68 (4)% a los 10 años y del 62 (4)% a los 20 años. La supervivencia global de los pacientes con SGA no fue significativamente diferente en los dos subgrupos de pacientes con y sin ictericia colestásica neonatal (tasas de supervivencia a 10 años de 65 (4)v 79 (8)%, respectivamente; NS). La supervivencia global de los pacientes con SGA no fue significativamente diferente en los pacientes nacidos antes o después de 1986, cuando el TP se hizo ampliamente disponible (tasas de supervivencia a 10 años de 67 (3)% frente a 70 (3)%, respectivamente; NS). En 60 pacientes nacidos después de 1986, la supervivencia global no fue significativamente diferente en los subgrupos de pacientes que se sometieron o no a TL (tasas de supervivencia a 10 años de 70 (10)%frente a 71 (9)%, respectivamente; NS). Cincuenta y siete pacientes murieron a una edad media de cuatro años (rango de 2 meses a 26 años). Las causas de muerte se enumeran en la tabla 2; el 33% de las muertes se relacionaron con enfermedad hepática directamente o después del TL. La supervivencia con hígado nativo fue del 51 (4)% a los 10 años y del 38,5 (4,5)% a los 20 años. En el análisis univariado, la supervivencia a 10 años con hígado nativo fue peor en pacientes con ictericia colestásica neonatal que en aquellos con colestasis de inicio tardío (45 (5)% v 79 (8)%; p=0,0004) (fig.1), en pacientes con xantomas que en aquellos sin xantomas (43 (6)% v 60 (6)%; p=0,017) y en pacientes sometidos a una operación de Kasai que en aquellos que no lo hicieron (38 (13)% v 54 (4)%; p=0,048). En el análisis multivariado, la ictericia colestásica neonatal fue el único factor pronóstico independiente (RR 2,52; IC 95% 1,25–5,88; p=0.012), mientras que la operación de xantomas y Kasai no lo fue (sin xantomas: RR 0,78; IC del 95%: 0,49–1,23, NS; sin operación de Kasai: RR 0,65; IC del 95%: 0,35–1,21, NS). Treinta y nueve pacientes estaban vivos a los 18 años o más en el último seguimiento: 21 están empleados actualmente como secretarias, trabajadores de fábricas, agricultores, camilleros o enfermeras, y uno es violinista profesional. Otros tres son estudiantes universitarios. Cuatro mujeres dieron a luz a seis hijos, tres de los cuales también tienen síndrome de fatiga crónica.

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Tabla 2

Causas de muerte en 57 pacientes con síndrome de Alagille y enfermedad hepática crónica

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