lisämunuaisen Hypoplasia Congenita esiintyy synnynnäisenä lisämunuaisen Hyperplasiana

Abstrakti

raportoimme potilaasta, jolla on geneettisesti vahvistettu lisämunuaisen hypoplasia congenita (AHC), jonka esitystapa ja laboratorioarvojen poikkeavuudet sopivat yleisempään sairauteen, synnynnäiseen lisämunuaisen hyperplasiaan (Cah). Potilas ei menestynyt ja suolaa kului hukkaan. Yleisilmeessä näkyi selvästi hyperpigmentaatiota ja normaalit miehen sukupuolielimet. Hän osoitti lievästi kohonnutta 17-hydroksiprogesteronia ja selvästi kohonnutta 11-deoksikortisolitasoa lähtötilanteessa ja ACTH-stimulaatiotestillä. Tulokset vastasivat 11β-hydroksylaasin puutosta. Hän tarvitsi glukokortikoideja ja suuria annoksia mineralokortikoideja. 11-deoksikortisolin huomattava nousu ohjasi kliinisen päättelymme pois hypoplastisesta tilasta ja kohti hyperplasiaalista lisämunuaisen tilaa. Dax1-geenin sekvensointi (nimetty dososensitive sex reversal (DSS) – lokuksen ja X-kromosomin AHC-lokuksen mukaan) paljasti missense-mutaation. Kirjallisuuskatsaus paljasti, että kohonneita 11-deoksikortisolipitoisuuksia on havaittu suvuissa, joilla on DAX1-mutaatioita, mutta vain hyvin varhaisessa iässä mitattuna. Äskettäin on kuvattu hiirimalli, joka näyttää kohonneita 11-deoksikortosteronitasoja ja näyttöä lisämunuaisen zona glomerulosan hyperplasiasta. Johtopäätöksemme on, että dax1-testausta voidaan harkita potilailla, joilla on laboratoriotuloksia 11β-hydroksylaasin puutoksesta, erityisesti niillä, joilla on vakava suolan kuihtuminen.

1. Johdanto

X-linkitetty muoto lisämunuaisen hypoplasia congenita (AHC) on harvinainen perinnöllinen sairaus, jossa aikuisen lisämunuaisen aivokuoren vyöhyke ei kehity . Sen aiheuttaja on inaktivoiva mutaatio DAX1-geenissä . Geeni tunnetaan myös nimellä nrob1-geeni (nuclear receptor alaheimo 0, ryhmä B, jäsen 1). DAX1 ilmenee lisämunuaisissa, munasarjoissa, kiveksissä sekä kehittyvissä hypotalamuksessa ja aivolisäkkeessä. Tämä geeni toimii steroidogeneesin tekijän 1 (SF1) repressorina, jolloin sillä on ratkaiseva rooli steroidogeneesin tukahduttamisessa . Kun otetaan huomioon dax1: n rooli steroidogeneesin tukahduttamisessa, dax1: n inaktivoivia mutaatioita sairastavien potilaiden oireet vaikuttavat paradoksaalisilta. Potilailla, joilla on X-linkitetty lisämunuaisen hypoplasia congenita, esiintyy merkkejä glukokortikoidi-ja mineralokortikoidipuutoksesta. Sen erottaminen synnynnäisestä lisämunuaisen hyperplasiasta on välttämätöntä, koska hoidot ja ennusteet eroavat toisistaan.

2. Tapausraportti

21 päivän ikäinen valkoihoinen mies esittäytyi huonoruokinnan vuoksi lastenlääkärille, joka totesi, ettei ollut saanut syntymäpainoaan takaisin. Elektrolyyttejä tilattiin osana epäonnistunutta menestystä, joka paljasti natriumin 106 mmol/L, kaliumin 7.1 mmol/L ja glukoosin 1.8 mmol / L. sen jälkeen, kun 17-OH progesteronitaso oli piirretty, lapsi siirrettiin kolmannen asteen lähetteen sairaalaan elektrolyyttihäiriöihin oletetulla diagnoosilla suolaa tuhlaavasta synnynnäisestä lisämunuaisen hyperplasiasta.

Syntymähistoria oli merkittävä tapahtumaköyhän raskauden ja synnytyksen kannalta. Syntymäpituus oli 51 cm (65. prosenttipiste). Syntymäpaino oli 3,35 kg (37.prosenttipiste). Apgarin pisteet olivat 8 ja 9. Kivespussin hyperpigmentaatio havaittiin syntymän yhteydessä. Hypoglykemia todettiin ensimmäisenä elinpäivänä. Hänet kotiutettiin toisena elinpäivänä.

aikaisempi sairaushistoria oli merkitsevä kahdella edellisellä kerralla konjugoitumattoman hyperbilirubinemian yhteydessä, kun bilirubiinin maksimiarvo oli 367 µmol/l.molemmilla kerroilla häntä hoidettiin valohoidolla. Hänen vanhempansa panivat merkille, että hänen ihonsa näytti olevan vähitellen pigmentoituneempi kolmen ensimmäisen elinviikon aikana. Tämän “pronssaamisen” katsottiin johtuvan valohoidosta.

saapumisen yhteydessä suoritetussa lääkärintarkastuksessa todettiin normaalit elintoiminnot ja 68/33 mmHg: n verenpaine. Hänen painonsa oli 3,1 kg (7. Dysmorfisia piirteitä ei havaittu. Genitaalitutkimus paljasti normaalit miehen sukuelimet molempien kivesten laskeutuessa. Fallos oli normaalipituinen ja-kaliiperinen, ja sen kärjessä oli virtsaputken meatus. Fyysinen tentti oli merkittävä merkitty bronzing ihon.

lasten teho-osastolla potilaalle aloitettiin fludrokortisonihoito ja laskimonsisäinen nestetuki. Hänelle tehtiin suuri ACTH-stimulaatiotesti, jonka jälkeen hänelle aloitettiin glukokortikoidihoito aloitusannoksella 28 mg/m2/vrk. Vaikea hyponatremia säilyi, vaikka fludrokortisonia annettiin 400 mikrog/vrk ja natriumkloridia 20 mekv/kg/vrk. Seurasi ripuli. Glukokortikoidiannoksia suurennettiin 54 mg: aan/m2 asti. 5 kuukauden iässä hänet vieroitettiin suolalisästä, ja hydrokortisoniannokset vieroitettiin fysiologisille tasoille. Fludrokortisoniannoksia on pienennetty vähitellen.

ACTH-stimulaation 11-deoksikortisoliarvot tulivat saataville tämän sairaalahoidon alkuvaiheessa, ja ne olivat yhdenmukaisia 11β-hydroksylaasin puutoksen kanssa, jolloin lähtötaso oli selvästi koholla ja 11-deoksikortisolin stimulaatioarvot olivat koholla (KS.Taulukko 1). Hänen ensisijaiselta hoitavalta lääkäriltään saatu 17-hydroksiprogesteroni palautui 5,6 pmol/L (normaali jopa 2,9 pmol/L). Koska 11-deoksikortikosteronin (DOC) ja 11-deoksikortisolin on raportoitu olevan koholla 21-hydroksylaasin puutoksessa ja koska suolan kuihtumista ei tapahdu 11-hydroksylaasin puutoksessa, 21-hydroksylaasin puutos pysyi oletettuna diagnoosina. Seuraavana päivänä lähtötilanteen ja stimuloidun 17-hydoksi progesteronin tasot palasivat normaaleiksi (4,5 nmol / L), mikä viittaa 21-hydroksylaasin puutokseen. Häneltä tutkittiin mahdollista 11β-hydroksylaasin puutosta. Toistettu 11-deoksikortisoli 12 päivän hydrokortisonihoidon jälkeen palautui arvoon 1, 49 nmol/L (normaali vaihteluväli <.346–4.5).

Cyp11b1-geenistä lähetettiin geenitestejä. Koodaavat eksonit ja sivuavat intronisekvenssit monistettiin ja sekvensoitiin eteenpäin ja taaksepäin käyttäen automatisoituja fluoresoivia dideoksisekvenssimenetelmiä ja mRNA-isoformia NM_000497 vertailujaksona.

geneettisiä testejä tehtiin myös dax1 (NROB1)-geenille, joka liittyy X-linkittyneeseen synnynnäiseen lisämunuaisen hypoplasiaan. Koodaavat eksonit ja sivuavat intronisekvenssit monistettiin ja sekvensoitiin eteenpäin ja taaksepäin käyttäen automatisoituja fluoresoivia dideoksisekvenssimenetelmiä ja NCBI: n referenssitiedostoja U31929.GBK (DAX1, mRNA) ja NM_000475.GBK (nrob1, mRNA) viitejaksoina. Tämä testi oli positiivinen uudelle missense-mutaatiolle, jota ei ole aiemmin kuvattu. Toisessa eksonissa havaittiin T-C-emäsmuutos, joka korvaa proliinin leusiinilla kodonissa 447. Hänen äitinsä oli positiivinen geenin kantaja. Hänellä on kaksi vanhempaa miespuolista sisarusta, joille on tehty geenitestit ja jotka on todettu terveiksi.

3. Keskustelu

tässä kuvataan 11-deoksikortisolin (yhdiste s) huomattavaa nousua potilaalla, jolla on eristetty AHC, joka johtuu dax1-geenin missense-mutaatiosta. Kirjallisuuden huolellinen tarkastelu paljasti satunnaisia raportteja 11-deoksikortisolin pitoisuuksien noususta muissa sukukunnissa, joilla on tunnettuja DAX1-mutaatioita, mutta vain, kun ne on mitattu varhaisessa vaiheessa elämää. Eräässä raportissa todettiin kohonneita 11-deoksikortisolipitoisuuksia presymptomaattisella potilaalla, joka oli tunnetun dax1-mutaation omaavan probandin 8 kuukauden ikäinen veli . Toisessa raportissa kuvaillaan kolmea AHC-potilasta, joista nuorimmalla oli kohonnut 11-deoksikortisolin pitoisuus 2 viikon iässä mitattuna . Kolmas raportti useista eri sukukunnista peräisin olevista potilaista, joilla oli dax1-mutaatioita, osoitti kohonneita 11-deoksikortisolin pitoisuuksia yhden kuukauden iässä, mikä normalisoitui spontaanisti kuuden elinkuukauden jälkeen .

jos suvussa on useita perheenjäseniä, joilla tiedetään olevan dax1-mutaatioita, täydellinen hormonidiagnostiikka voidaan ennakoida ja se voidaan tehdä varhaisessa vaiheessa ennen lisämunuaiskriisin kehittymistä ja ennen ensihoidon aloittamista. Koska suvussa ei ole dax1-mutaatioita (eikä muita X-linkitettyjä tiloja), useat tekijät voivat rajoittaa niiden potilaiden määrää, joille tehtäisiin s-yhdisteen mittaus. Potilaat, joilla on eristetty AHC esiintyy vakavia lisämunuaiskriisin varhaisessa elämässä, aikana, jolloin veren tilavuus on erittäin rajallinen ja kiireellinen hydrokortisonihoito on aiheellista. Myöskään AHC: n tai 11β-hydroksylaasin puutos ei ole erotusdiagnoosin kärjessä pikkulapsella, jolla on vakava suolan menettämisen kriisi. Oppikirjatapauksissa 11β-hydroksylaasin puutos liittyy natriumin retentioon, hypertensioon ja mineralokortikoidiylimäärään, joka johtuu heikkojen mineralokortikoidien, 11-deoksikortikosteronin (DOC), kertymisestä eikä suolan menetyksestä. Koska imeväisten tiedetään olevan suhteellisen vastustuskykyisiä mineralokortikoideille ja koska suolan menetystä on raportoitu harvoin 11β-hydroksylaasin puutoksessa, otimme huomioon 11β-hydroksylaasin puutoksen mahdollisuuden potilaallamme .

kohonneiden 11-deoksikortisolipitoisuuksien mahdollinen yhteys inaktivoiviin dax1-mutaatioihin tulee kiehtovammaksi dax1 knockout-hiirimallin viimeaikaisen sukupolven myötä. Hiirillä, joilla on inaktivoivia DAX1-mutaatioita, on merkkejä zona glomerulosan hyperplasiasta, joka heikkenee ajan myötä. Niillä on huomattava nousu 11-hydroxycorticosterone (DOC), mutta vain varhaisessa elämässä . (Jyrsijät käyttävät kortikosteronia kortisolin sijaan tärkeimpänä glukokortikoidinaan, mikä oletettavasti johtuu alhaisesta 17α-hydroksylaasiaktiivisuudesta). Ajan myötä DAX1 knockout-hiirille kehittyy lisämunuaisen hypoplasia ja vajaatoiminta.

jos 11-hydroksipregnaaniyhdisteiden (11-deoksikortisolin ja DOC: n) ohimenevä huomattava nousu on melko johdonmukainen varhainen piirre sekä hiirillä että ihmisillä, joilla on inaktivoivia dax1-mutaatioita, tällä löydöksellä voi olla kliinistä merkitystä. Kohonneet 11-deoksikortisolin tasot voivat helposti hämmentää lääkäreitä, suuntaamalla ajatuksemme pois hypoplasian mahdollisuudesta ja kohti lisämunuaisten hyperplasiaa, kuten tapahtui meidän tapauksessamme. Toisaalta, jos 11-deoksikortisolin nousu voidaan osoittaa dax1-puutoksen varhaiseksi piirteeksi, niistä voi olla hyötyä varhaisina diagnostisina työkaluina tai mahdollisesti AHC: n seulontatesteinä.

zona glomerulosan hyperplasia hiirillä saattaa auttaa dax1-kirjallisuudessa esiintyvän paradoksin selvittämisessä. Dax1 tunnetaan parhaiten steroidogeneesin tekijän 1 (SF-1) repressorina, joka on lisämunuaisen ja sukurauhasten kehityksen ja steroidogeneesin indusoija. Jos dax1 tukahduttaa steroidogeneesin, on tuntunut paradoksaaliselta, että inaktivoivat mutaatiot liittyvät lisämunuaisen hypoplasiaan. AHC: n hiirimallissa havaittu ohimenevä hyperplasia vastaa itse asiassa odotuksia repressoritoiminnon menettämisen suhteen. Ainakin yhden AHC-potilaan on kuvattu osoittaneen ohimenevää glukokortikoidien riittävyyttä, joka heikkeni ajan myötä .

paradoksaalista havaintoa lisämunuaisen hypoplasiasta, johon liittyy steroidien repressorin inaktivointi, on käsitelty havainnolla, jonka mukaan dax1 voi tietyissä olosuhteissa toimia steroidogeneesin tehostajana . DAX1 voi muodostaa koaktivaattorikomplekseja, jotka lisäävät steroidogeenisten geenien osajoukon ilmentymistä lisämunuaisten ja sukurauhasten soluissa .

erossa roolistaan steroidogeneesissä dax1 näyttää olevan tärkeä lisämunuaisten kantasolujen erilaistumisessa. On osoitettu, että dax1: n puuttuessa steroidihormonin tuotantoon osallistuvat geenit hyperaktivoituvat ennenaikaisesti. Dax1-geenin tyrmäys alkion kantasoluissa johtaa spontaaniin lisämunuaisten erilaistumiseen . Dax1: n ennenaikaisen aktivaation arvellaan heikentävän lisämunuaisen normaalia erilaistumista ja zonaatiota .

toistuva paradoksi synnynnäisessä lisämunuaisen hyperplasiassa (Cah) on lukuisat tapausraportit, joissa kuvataan 21-hydroksylaasin ja 11β-hydroksylaasin “näennäistä yhdistymistä”. Nämä raportit ovat olleet arvoituksellisia, koska kahta entsyymiä koodaavien geenien kromosomipaikat ovat etäällä toisistaan. Kun otetaan huomioon kortisolin synteesireitti, ei ole yllättävää nähdä 17-hydroksiprogesteronin nousua 11β-hydroksylaasin puutoksessa. Arvoituksellisempia ovat olleet raportit 11-deoksikortisolin ja DOC: n noususta molekulaarisesti vahvistetussa 21 – hydroksylaasin puutoksessa . Jälkimmäisessä skenaariossa kortisolin esiasteet kertyvät distaalisina entsymaattiseen lohkoon. 11β-hydroksylaasin entsymaattisen toiminnan” dysmataturiteetti ” on yhdistetty 11-DOC: n kohoamiseen 21-hydroksylaasin puutoksen yhteydessä . Toiset kirjoittajat ovat katsoneet näiden löydösten johtuvan siitä, että lisämunuaisten androgeenit estävät 11β-hydroksylaasia selektiivisesti ja toimivat tämän entsyymin kilpailevina inhibiittoreina tai pseudosubstraatteina . Arvelemme, että samankaltaiset mekanismit voivat vaikuttaa, mikä johtaa ohimenevään 11-deoksikortisolitason nousuun sekä dax1-mutaatioissa että 21-hydroksylaasin puutoksessa. Samoin samankaltaiset mekanismit voivat johtaa kohonneeseen DOC-arvoon hiirillä, joilla on dax1-mutaatioita jo varhain.

jatkotutkimukset, joissa mitattiin 11-deoksikortisolia ja DOC-arvoa potilailla, joilla epäiltiin CAH: ta ja AHC: tä ennen glukokortikoidien antamista, voivat auttaa selvittämään, kuinka yleisiä nämä kohotukset ovat synnynnäisissä lisämunuaisen toimintahäiriöissä.

tämä tapaus osoittaa, että 11-deoksikortisolin nousu saattaa olla melko yleinen löydös AHC-potilailla, mutta ehkä vasta varhaisessa iässä. Tämä tapaus havainnollistaa yhtäläisyyttä ihmisen AHC: n ja hiirimallin AHC: n välillä, jossa näkyy ohimenevä lisämunuaisen liikatoiminta, joka hiipuu ajan myötä. Tässä tapauksessa korostetaan myös varmistavan etiologisen testauksen merkitystä kaikissa selittämättömän lisämunuaisen vajaatoiminnan tapauksissa lapsenkengissä.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.