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Peu de temps avant que Wang reçoive cet appel, il avait publié un article dans Nature Medicine (2016) dans lequel lui et ses collègues avaient montré que les symptômes de la SLA chez les souris pouvaient être complètement inversés par l’infusion d’un peptide à petites molécules, PM1. Wang a montré que le PM1, un inhibiteur d’une protéine dysfonctionnelle mutée, la protéine de liaison à l’ADN du GOUDRON 43 (TDP-43), pouvait atténuer le dysfonctionnement mitochondrial et la perte neuronale, et pouvait améliorer de manière significative la fonction motrice et cognitive chez les souris précédemment altérées.

Wang est troublé par le fait que la PM1 n’est pas un médicament viable chez l’homme et qu’il ne peut pas encore prêter main-forte au père troublé. Cependant, il est convaincu qu’il existe d’autres médicaments sûrs et efficaces qui pourraient imiter les actions des PM1. Il doit juste en trouver un, pressé.

L’équipe de Wang a publié une étude dans le numéro de janvier 2017 de Molecular Therapy qui est considérée comme confirmant la pertinence de cette voie neurotoxique, selon un éditorial d’Eloise Hudry, PhD, de l’Unité de recherche sur la maladie d’Alzheimer de la Harvard Medical School. Cet article confirme également l’inhibition de la TDP-43 comme une option thérapeutique viable pour le traitement des troubles neurologiques, y compris la maladie d’Alzheimer.

Actuellement, la plupart des scientifiques ne voient pas de lien entre la SLA et la maladie d’Alzheimer, la démence frontotemporale ou d’autres démences. La communauté médicale attribue depuis des décennies les symptômes de certains de ces troubles à l’accumulation de plaque amyloïde dans le cerveau. Dans l’article Nature Medicine, Wang et ses collègues ont décrit l’accumulation de TDP-43 dans les mitochondries neuronales de souris atteintes de SLA et de FTD. Les mutations associées aux deux maladies étaient liées à la localisation du TDP-43 dans les mitochondries. Cette découverte cruciale indique une cause commune de maladies neurologiques telles que la démence et de maladies des motoneurones telles que la SLA et la maladie de Parkinson.

L’équipe de Wang a découvert que le TDP-43 de type sauvage (WT) et mutant se lient préférentiellement aux ARN messagers transcrits par les mitochondries qui codent les sous-unités du complexe respiratoire I ND3 et ND6, altèrent leur expression et provoquent le désassemblage du complexe I. Ils ont ensuite découvert que la suppression de la localisation mitochondriale de TDP-43 abolit le dysfonctionnement mitochondrial et la perte neuronale induits par le TDP-43 et améliore les phénotypes des souris TDP-43 mutantes transgéniques. Les études de Wang lient directement la toxicité du TDP-43 à la bioénergétique mitochondriale et suggèrent que le ciblage du TDP-43 pourrait fournir une approche thérapeutique prometteuse dans le traitement de ces maladies apparemment disparates.

“Le résultat a étonné tout le monde dans mon laboratoire”, a déclaré Wang. “Même les souris présentant une déficience motrice et cognitive sévère ont montré une amélioration rapide des symptômes de la maladie après la perfusion du peptide, PM1. Des souris auparavant démentes ont pu réapprendre les labyrinthes et celles souffrant d’une déficience motrice grave ont rapidement pu marcher normalement. Cela semblait miraculeux. Nous étions stupéfaits.”

Afin de trouver rapidement un médicament capable de reproduire en toute sécurité les effets des PM1, Wang et ses collègues étudient la bibliothèque de 700 médicaments orphelins approuvés de la Food and Drug Administration. L’équipe a développé un test qui révèle rapidement les effets de ces médicaments sur l’accumulation de TDP-43. Une fois qu’un candidat est identifié, le chemin vers la clinique sera grandement simplifié car les médicaments sont déjà approuvés par la FDA.

“Ce sera beaucoup plus rapide et moins coûteux que de créer un nouveau médicament, de le tester, d’obtenir l’approbation de la FDA et de le commercialiser”, a déclaré Wang. “Nous savons que nous pourrions potentiellement aider des millions de personnes si nous pouvions trouver un médicament qui éradique le TDP-43 de manière sûre et efficace. Notre moyen le plus rentable et le plus efficace de le faire rapidement est d’étudier en profondeur la bibliothèque de la FDA.”

Le travail de Wang a attiré l’attention de la Fondation pour la découverte de médicaments contre l’Alzheimer (ADDF). Il a récemment reçu une importante subvention de la en soutien à un projet que l’ADDF appelle “TDP-43 Mitochondrial comme Nouvelle cible thérapeutique pour la FTD.”Wang et ses collègues sont impatients de transformer leurs découvertes en thérapies.

Wang a commencé à développer de petites protéines qui empêchent le TDP-43 d’atteindre les mitochondries dans les cellules nerveuses humaines, et a un brevet en instance pour la molécule thérapeutique utilisée dans l’étude.

Aucun traitement n’est actuellement disponible pour la SLA ou la FTD. L’espérance de vie moyenne des personnes nouvellement diagnostiquées de la SLA n’est que de trois ans, selon l’Association de la SLA.

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