Différence d’oxygène artérioveineux réduite dans l’insuffisance cardiaque avec des patients à fraction d’éjection préservée: Le phénotype oxydatif musculaire est-il certainement impliqué?

L’insuffisance cardiaque (HF) est intrinsèquement associée à une altération de la capacité d’exercice fonctionnelle, entraînant une morbidité et une mortalité importantes.1 La compréhension de l’étiologie et de la physiopathologie de l’intolérance à l’exercice (EI) dans l’HF reste essentielle pour l’avènement de nouvelles thérapies, en particulier pour550% des patients présentant une HF avec fraction d’éjection préservée (HFpEF), pour lesquels aucun traitement efficace n’a été trouvé à ce jour.2 La consommation maximale d’oxygène (O2) (VO2peak), provoquée par un exercice dynamique incrémental impliquant > 50% de la masse musculaire totale (tapis roulant, vélo ergomètre), est considérée comme une marque de tolérance à l’exercice avec une valeur pronostique élevée.3 Théoriquement, l’altération de n’importe quelle étape de la chaîne de transport et d’utilisation de l’O2 pourrait expliquer la limitation du VO2peak dans l’HFpEF. Un examen exhaustif des déterminants de VO2peak est nécessaire pour déterminer quels mécanismes devraient être principalement ciblés pour le traitement.

Le VO2peak chez l’homme en bonne santé est principalement déterminé par l’administration convective d’O2, qui est fonction du débit cardiaque maximal (Qpeak) et de la teneur en O2 artériel, conformément au principe Fick.4

VO2peak = Qpeak × Différence artériovenousO2 (a-vO2diff)

En ce qui concerne les patients atteints d’HFpEF, des taux de VO2peak nettement bas sont systématiquement associés à une diminution de la Qpeak et à une incapacité subséquente à délivrer suffisamment d’O2 pour faire face à une demande métabolique accrue.5-9 De plus, l’anémie, telle que diagnostiquée par la concentration en hémoglobine (Hb), affecte ≥43% des patients atteints d’HFpEF.10 Une diminution du volume total des globules rouges circulants (RBCV) est observée chez neuf patients atteints d’HFpEF sur 10 présentant une anémie à base d’Hb, 11 présentant donc un déficit de la capacité de charge totale d’O2 dans le sang. Parallèlement aux facteurs cardiaques et hématologiques, une limitation périphérique sous forme de pic réduit a-vO2diff est également apparente dans une fraction des études sur l’HFpEF.7-9 Fait important, la réduction du pic a-vO2diff a été décrite comme la caractéristique dominante sous-jacente à l’EI dans HFpEF8,9 avec des anomalies dans la morphologie du muscle squelettique (SM) et la fonction en tant que principaux responsables.12 En outre, dans les directives récentes sur l’entraînement à l’exercice (ET) pour l’HF, il a été avancé que l’exercice local (extenseur du genou) ciblant principalement les adaptations SM pourrait être plus efficace pour améliorer le VO2peak que l’ET aérobie bien établie impliquant une masse SM importante (par exemple, la marche, le vélo).13 Compte tenu de la pertinence du paradigme “périphérique” pour la future prescription d’ET chez les patients atteints d’HFpEF, nous aimerions réfléchir aux preuves actuelles sur la base d’une physiologie intégrative solide avec la tentative de faciliter une compréhension robuste de l’IE dans l’HFpEF.

Le pic a-vO2diff est généralement considéré comme une approximation de la capacité de SM à extraire (et à métaboliser) l’O2 de la circulation. Les variables facilitant la diffusion de l’O2 des capillaires dans les fibres SM et l’utilisation de l’O2 telles que la capillarisation et la densité volumique mitochondriale (MitoVD) sont fréquemment considérées comme déterminant le pic a-vO2diff.7,8 Le soutien ou la réfutation de cette construction peut être dérivé de modèles expérimentaux classiques explorant la physiologie musculaire.14 Par exemple, des diminutions substantielles de la capillarisation du SM, de la MitoVD et de la capacité oxydative sont généralement observées avec un alitement prolongé chez des individus en bonne santé.15 Malgré tout, le pic a-vO2diff reste inchangé après le repos au lit.15,16 Ce résultat apparemment contre-intuitif pourrait être lié au fait que la capacité oxydative mitochondriale de SM dépasse largement la livraison d’O2 à VO2peak chez les humains en bonne santé.17,18 De même, des études récentes de cathétérisme démontrent une double réserve fonctionnelle dans l’extraction de SM O2 à VO2peak chez des individus non formés.19 Dans cette lignée, la manipulation du contenu mitochondrial du SM murin (-30% par rapport aux niveaux normaux) et de la capacité oxydative (-60% à -85%) n’a pas réduit le VO2peak, alors que l’anémie l’a fait.20 Les preuves humaines et animales coïncident donc en ce que le phénotype oxydatif SM partiellement altéré peut ne pas limiter le pic a-vO2diff, ce qui dénote un certain “surplus musculaire” lors d’un exercice de masse SM important, connu pour être principalement limité par la capacité convective d’administration d’O2.18,21 Une réduction de la capacité oxydative de SM pourrait cependant affecter l’extraction d’O2 avec un exercice impliquant une masse SM plus petite (< 50% de la masse totale de SM), donc moins contrainte par la livraison finie d’O2, telle qu’un démarrage à deux bras ou une extension du genou à une jambe dans la mesure où la consommation d’O2 in vivo atteint la capacité oxydative mitochondriale de SM mesurée ex vivo.17 Néanmoins, en ce qui concerne l’évaluation établie de la capacité d’exercice au moyen d’un grand exercice SM, les altérations de la morphologie SM et / ou de la capacité métabolique ne doivent pas être prises sans équivoque pour affecter le pic a-vO2diff.

Toute forme d’HF est en partie caractérisée par une inactivité physique. En conséquence, des anomalies SM peuvent être présentes dans l’HFpEF, attribuées de manière plausible à un déconditionnement physique plutôt qu’à une myopathie spécifique à la maladie.22 études de biopsie pionnières évaluant le phénotype SM chez des patients atteints d’HFpEF ont récemment été réalisées.23-25 Ici, Molina et al. contenu mitochondrial et capacité oxydative SM inférieurs (jusqu’à -46%) par rapport aux témoins sains adaptés à l’âge.25 Les sujets de l’étude de cette enquête n’ont pas été appariés par les niveaux d’activité physique, la taille ou la composition du corps, les patients atteints d’HFpEF présentant un indice de masse corporelle (IMC) plus élevé (+33%) et un pourcentage de graisse corporelle (+ 43%) par rapport aux témoins.25 En effet, la différence de groupe dans le contenu mitochondrial SM a disparu lorsqu’elle est ajustée par l’IMC.25 Cela concorde avec le rôle dominant de la taille du corps dans les comparaisons de phénotypes SM26 et suggère que la différence de contenu mitochondrial dépend de la taille du corps ou de l’adiposité.25 Le même groupe de recherche a également signalé une graisse intermusculaire dépendante de l’IMC élevée23 ainsi qu’un pourcentage plus faible de fibres de type 124, ce qui réduit peut-être le potentiel de la machinerie oxydante, chez les sujets témoins HFpEF par rapport à l’âge, mais non appariés à l’IMC. Quoi qu’il en soit, si la tolérance à l’exercice dans HFpEF était limitée par une variable SM, des relations significatives avec le pic a-vO2diff / VO2peak devraient émerger. Bien que l’a-vO2diff n’ait pas été mesuré dans les études susmentionnées,23-25 il est à noter qu’aucune variable SM n’a été associée à VO2peak dans la cohorte HFpEF seule.23-25 En revanche, le VO2peak est une fonction linéaire des variables sous-jacentes à l’administration convective d’O2, telles que la fréquence cardiaque maximale ou le volume d’AVC dans l’HFpEF,5-9 concordant avec la limitation centrale prédominante du VO2peak chez les individus sédentaires.4 Il n’est pas encore résolu si les divergences de SM par rapport au phénotype sain déterminent (principalement) l’EI chez les patients atteints d’HFpEF.

Une autre contrainte postulée du pic a-vO2diff dans HFpEF est une altération de la diffusion de l’O2 du capillaire vers la SM, telle que déduite de la capacité de diffusion atténuée de l’O2 de la SM (DMO2) lors d’un exercice de cycle incrémental de pointe.27 L’évaluation du DMO2 mérite une attention particulière. DMO2 est calculé comme:28

Pression LegVO2÷smo2gradient (SMΔO2, à partir decapillairetomitochondries)

Alors que la jambe VO2 peut être mesurée de facto, SMΔO2 est estimée de manière alambiquée.29 La pression capillaire moyenne d’O2 est approximée par une procédure d’intégration directe utilisant la pression veineuse d’O2 artérielle et fémorale en partant du principe que l’hétérogénéité perfusion/VO2 et le shunt perfusionnel ou diffusionnel sont négligeables dans les tissus SM et adjacents28 – une hypothèse actuellement intenable.30,31 De plus, le DMO2 est déterminé par le flux sanguin dans les jambes (LBF), qui peut en effet être considérablement altéré (jusqu’à -40%) chez les patients atteints d’HFpEF.32 Raisonnablement, le DMO2 ne peut pas être déterminé directement lorsque la livraison de LBF et de la jambe O2 est limitée par la capacité de pompage du cœur défaillant. Des études à venir évaluant le DMO2 pourraient envisager la manipulation expérimentale de l’administration d’O2 dans la jambe, par exemple en modifiant la capacité de charge d’O2 dans le sang tout en préservant la pression partielle d’O2 artérielle, chez les sujets témoins par rapport aux patients atteints d’HFpEF.33 Collectivement considérés, le DMO2, tel qu’il est actuellement déterminé, est un paramètre groupé qui ne dissocie pas la capacité de diffusion stricte de SM O2 de la distribution du flux sanguin (BFD) et de la distribution convective d’O2.

Idéalement, toute contribution du phénotype oxydatif de la SM à l’extraction de l’O2 doit être repérée à l’aide de mesures a-vO2diff pour l’ensemble de la SM active. Cependant, toutes les études décrivant un pic a-vO2diff réduit chez les patients atteints d’HFpEF ont mesuré le sang artériel et veineux mixte ou estimé l’a-vO2diff à partir de l’équation de Fick7–9 basée sur des mesures de VO2peak et de Qpeak, ces dernières présentant une faible fiabilité si elles sont déterminées de manière non invasive.36 Les résultats obtenus à partir de sang veineux mixte ou d’estimations indirectes offrent moins de certitude que les enquêtes invasives prélevant du sang veineux drainant la SM. Curieusement, à ce jour, la seule étude de cathétérisme qui a échantillonné du sang de la veine fémorale profonde, maximisant ainsi la proportion de sang analysé irriguant la SM active, a révélé une extraction d’O2 presque complète à VO2peak chez les patients atteints d’HFpEF, qui dépassait même celle des témoins appariés à l’âge.37 Ceci suggère que le pic a-vO2diff systémique peut être dissocié de l’a-vO2diff SM chez les patients atteints d’HFpEF en raison d’une altération de la BFD, un trait reconnu chez les personnes âgées.34 Le déclin établi de la conductance vasculaire des jambes lié à l’âge et à l’HFpEF, secondaire à l’activité accrue du nerf sympathique musculaire, 38-40, peut réduire la LBF et, par conséquent, le pic systémique a-vO2diff, indépendamment des altérations du phénotype oxydatif SM. Un autre problème méthodologique concernant les preuves actuelles de réduction du pic d’a-vO2diff chez les patients atteints d’HFpEF est l’inclusion d’un pourcentage plus élevé de femmes dans les groupes HFpEF par rapport aux groupes témoins,7-9 un aspect problématique étant donné l’impact inhérent de la capacité de charge d’O2 sanguin plus faible chez les femmes sur l’a-vO2diff.41 En fin de compte, jusqu’à ce que davantage de preuves (appariées entre les sexes) soient disponibles fournissant des évaluations directes de l’extraction de SM O2 à VO2peak, le paradigme “périphérique” de l’IE dans HFpEF, fondé sur des anomalies de SM, restera une hypothèse convaincante, mais non prouvée.

Contribution de l’auteur

DM a conçu et rédigé le manuscrit. CL a révisé le manuscrit de manière critique. Les deux auteurs ont donné leur approbation finale et conviennent d’être responsables de tous les aspects du travail garantissant l’intégrité et l’exactitude.

Déclaration d’intérêts contradictoires

Le ou les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts potentiel en ce qui concerne la recherche, la paternité et/ou la publication de cet article.

Financement

Le ou les auteurs n’ont reçu aucun soutien financier pour la recherche, la paternité et/ou la publication de cet article.

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