mellékvese Hypoplasia Congenita, amely veleszületett mellékvese Hyperplasia formájában jelenik meg

absztrakt

genetikailag igazolt mellékvese hypoplasia congenita (AHC) betegről számolunk be, akinek megjelenése és laboratóriumi rendellenességei összhangban voltak a gyakoribb állapottal, a veleszületett mellékvese hyperplasiával (Cah). A beteg nem tudott fejlődni és sópazarlást mutatott. Az általános megjelenés jelentős hiperpigmentációt és normális férfi nemi szerveket mutatott. Enyhén emelkedett 17-hidroxi-progeszteront és jelentősen emelkedett 11-dezoxikortizol szintet mutatott a kiindulási és ACTH stimulációs teszttel. Az eredmények konzisztensek voltak a 11-esek között. Glükokortikoidokra és nagy dózisú mineralokortikoidokra volt szüksége. A 11-dezoxikortizol jelentős emelkedése klinikai érvelésünket a hipoplasztikus állapottól a hiperplazikus mellékvese állapot felé irányította. A dax1 gén szekvenálása (a dózisérzékeny nemi reverziós (DSS) lokuszról és az AHC lokuszról nevezték el az X kromoszómán) Missense mutációt mutatott ki. A szakirodalom áttekintése feltárta, hogy emelkedett 11-dezoxikortizol szinteket figyeltek meg dax1 mutációkkal rendelkező rokonoknál, de csak az élet nagyon korai szakaszában mérve. A közelmúltban egy egérmodellt írtak le, amely emelkedett 11-deoxycorticosterone szintet mutat, és bizonyítékot szolgáltat a mellékvese zona glomerulosa hiperpláziájára. Arra a következtetésre jutunk, hogy a dax1 vizsgálatot fontolóra lehet venni olyan betegeknél, akiknek laboratóriumi bizonyítékai vannak a 11-ről 6CG-hidroxiláz hiány, különösen súlyos sópazarlásban szenvedőknél.

1. Bevezetés

a mellékvese hypoplasia congenita (AHC) X-kapcsolt formája ritka örökletes rendellenesség, amelyben a mellékvese felnőtt kortikális zónája nem fejlődik ki . Ennek oka egy inaktiváló mutációa DAX1 génben . A gént NROB1 génnek is nevezik (nukleáris receptor 0 alcsalád, B csoport, 1.TAG). A dax1 a mellékvesékben, a petefészkekben, a herékben, valamint a fejlődő hipotalamuszban és az agyalapi mirigyben expresszálódik. Ez a gén az 1 .szteroidogenezis faktor (SF1) represszoraként működik, ezáltal döntő szerepet játszik a szteroidogenezis elnyomásában. Tekintettel a dax1 szerepére a szteroidogenezis elnyomásában, a dax1 inaktiváló mutációival rendelkező betegek tünetei paradoxnak tűnnek. X-kapcsolt mellékvese hypoplasia congenita-ban szenvedő betegeknél kombinált glükokortikoid és mineralokortikoid hiány jelei mutatkoznak . A veleszületett mellékvese hiperpláziától való megkülönböztetése elengedhetetlen, mivel a kezelések és a prognózisok különböznek.

2. Esettanulmány

egy 21 napos fehér férfi rossz táplálkozás miatt mutatta be az elsődleges gyermekorvosnak, aki megjegyezte, hogy nem nyerte vissza születési súlyát. Az elektrolitokat a gyarapodás sikertelenségének részeként rendelték el, amely 106 mmol/L nátriumot, 7,1 mmol/L káliumot és 1,8 mmol/l glükózt mutatott ki.a 17 OH progeszteronszint levonása után a csecsemőt átszállították harmadlagos beutaló kórházunkba elektrolit-zavarok miatt a sópazarló veleszületett mellékvese hiperplázia feltételezett diagnózisával.

a születés története jelentős volt az eseménytelen terhesség és szülés szempontjából. A születési Hossz 51 cm volt (65.percentilis). A születési súly 3,35 kg volt (37.percentilis). Az Apgar pontszáma 8 és 9 volt. A herezacskó hiperpigmentációját születéskor figyelték meg. Hipoglikémiát figyeltek meg az élet első napján. Az élet második napján elbocsátották.

a korábbi kórtörténet két korábbi felvételnél szignifikáns volt konjugálatlan hiperbilirubinémia esetén, maximális bilirubinja 367 volt 6mol / L. mindkét alkalommal fototerápiával kezelték. Szülei megjegyezték, hogy a bőre fokozatosan pigmentáltabbnak tűnt az élet első három hetében. Ezt a” bronzot ” a fototerápiának tulajdonították.

az érkezéskor végzett fizikális vizsgálat normális életjeleket és 68/33 Hgmm vérnyomást mutatott. Súlya 3,1 kg volt (7.percentilis). Nem észleltek diszmorf jellegzetességeket. A nemi szervek vizsgálata normális férfi nemi szerveket tárt fel, mindkét herével leereszkedve. A fallosz normális hosszúságú és kaliberű volt, a húgycső húsával a végén. A fizikális vizsgálat figyelemre méltó volt a bőr markáns bronzosodása szempontjából.

a gyermek intenzív osztályon a beteget fludrokortizonnal és intravénás folyadéktartalommal kezdték el. Nagy dózisú ACTH stimulációs teszten esett át, majd megkezdték glükokortikoid kezelés kezdő adagban 28 mg/m2/nap. A súlyos hyponatremia annak ellenére is fennmaradt, hogy napi 400 mcg fludrokortizont adtak be 20 mEq/kg/nap nátrium-klorid mellett. Hasmenés következett be. A glükokortikoid dózisának 54 mg/m2-ig történő emelését alkalmazták. 5 hónapos korára elválasztották a só-kiegészítéstől, és a hidrokortizon dózisokat elválasztották a fiziológiai szintektől. A fludrokortizon dózisát fokozatosan csökkentették.

az ACTH-stimuláció 11-dezoxikortizol-értékei a kórházi kezelés korai szakaszában váltak elérhetővé, és összhangban voltak a 11-dzcl-hidroxiláz-hiánysal, jelentősen megemelkedett kiindulási szinttel és a 11-dezoxikortizol stimulált szintjével (lásd 1.táblázat). Az alapellátási orvosától kapott 17-hidroxiprogeszteron 5,6 pmol/L-nél tért vissza (normál 2,9 pmol/L-ig). Mivel a 11-dezoxikortikoszteron (DOC) és a 11-dezoxikortizol szintje emelkedett volt a 21-hidroxiláz hiányban, és mivel a 11-hidroxiláz hiányban nem fordul elő sópazarlás, a 21-hidroxiláz hiány maradt a feltételezett diagnózis. Másnap a kiindulási és stimulált 17-hidroxi-progeszteron szint visszatért a normális szintre (4,5 nmol/L), a 21-hidroxiláz hiány ellen érvelve. Megvizsgálták a lehetséges 11-et 6-hidroxiláz hiány. Az ismételt 11-dezoxikortizol 12 napos hidrokortizon-kezelés után visszatért 1,49 nmol/L-re (normál tartomány <.346–4.5).

genetikai vizsgálatot küldtek a CYP11B1 génre. A kódoló exonokat és a kísérő intronikus szekvenciákat PCR amplifikáltuk és előre és hátra irányban szekvenáltuk, automatizált fluoreszcens dideoxi szekvenálási módszerekkel és az mRNS nm_000497 izoformával, mint referencia szekvenciával.

genetikai vizsgálatot végeztek az X-kapcsolt veleszületett mellékvese hypoplasia-hoz kapcsolódó DAX1 (NROB1) gén esetében is. A kódoló exonokat és a kísérő intronikus szekvenciákat PCR amplifikáltuk és előre és hátra irányban szekvenáltuk automatizált fluoreszcens dideoxi szekvenálási módszerekkel és az U31929 NCBI referenciafájlokkal.Gbk (dax1, mRNS) és NM_000475.GBK (NROB1, mRNS) mint referencia szekvenciák. Ez a teszt pozitív volt egy új missense mutációra, amelyet korábban nem írtak le. T – C bázisváltozást találtunk a második exonban, amely a prolint helyettesíti a leucinnal a 447 kodonban. Anyja pozitívnak bizonyult ennek a génnek a hordozójaként. Két idősebb testvére van, akik genetikai vizsgálaton estek át, és nem találtak rá hatást.

3. Megbeszélés

a leírásban a 11-dezoxikortizol (s vegyület) jelentős emelkedését írjuk le izolált AHC-vel rendelkező betegben, amely a dax1 gén missense mutációjából származik. A szakirodalom gondos áttekintése során alkalmanként beszámoltak a 11-dezoxikortizol szintjének emelkedéséről más ismert dax1 mutációval rendelkező rokonoknál, de csak az élet korai szakaszában mérve. Egy jelentésben emelkedett 11-dezoxikortizol szinteket figyeltek meg egy presimptomatikus betegnél, aki egy ismert dax1 mutációval rendelkező proband 8 hónapos testvére volt . A második jelentés három AHC-ben szenvedő beteget ír le, akik közül a legfiatalabb emelkedett 11-dezoxikortizol szintet mutatott 2 hetes korban mérve . A dax1 mutációkkal rendelkező több családból származó betegek nagy sorozatáról szóló harmadik jelentés egy hónapos korban emelkedett 11-dezoxikortizol szintet mutatott egy betegnél, amely spontán normalizálódott hat hónapos élet után .

több családtaggal rendelkező,dax1 mutációt hordozó rokonok esetében a mellékvese-krízis kialakulása és a sürgősségi ellátás megkezdése előtt az élet korai szakaszában teljes hormonális diagnosztikai vizsgálat várható és elvégezhető. A dax1 mutációk családi anamnézisének hiányában (és egyéb X-hez kapcsolódó állapotok hiányában) számos tényező korlátozhatja azoknak a betegeknek a számát, akik a compound s mérésen mennek keresztül. Az izolált AHC-ben szenvedő betegek súlyos mellékvese-krízisekben jelentkeznek az élet korai szakaszában, amikor a vér mennyisége rendkívül korlátozott, és sürgősségi hidrokortizon kezelés javasolt. Továbbá, sem az AHC, sem a 11-hidroxiláz-hiány nem áll a differenciáldiagnózis tetején egy súlyos sóveszteséges válságban szenvedő csecsemőnél. Tankönyves esetekben a 11 db-os hidroxiláz-hiány a nátrium-visszatartással, a magas vérnyomással és a mineralokortikoid felesleggel jár, amelyet a gyenge mineralokortikoidok, a 11-dezoxikortikoszteron (DOC) felhalmozódásának tulajdonítanak, nem pedig sóveszteséggel. Mivel a csecsemőkről ismert, hogy viszonylagos rezisztenciát mutatnak a mineralokortikoidokkal szemben, és mivel a sóveszteséget ritkán jelentették 11 nap-hidroxiláz hiányban, figyelembe vettük a 11 nap-nap-hidroxiláz hiány lehetőségét a betegünkben .

az emelkedett 11-dezoxikortizol szintek inaktiváló dax1 mutációkkal való lehetséges összefüggése egyre érdekesebbé válik a dax1 knockout egér modell legújabb generációjával. Az inaktiváló dax1 mutációkkal rendelkező egerek bizonyítékot mutatnak a zona glomerulosa hiperpláziájára, amely idővel csökken. A 11-hidroxi-kortikoszteron (DOC) jelentős emelkedését mutatják, de csak az élet korai szakaszában . (Rágcsálók hasznosítani kortikoszteron helyett a kortizol, mint a fő glükokortikoid, feltehetően eredő alacsony 17 Anavar-hidroxiláz aktivitás). Idővel a DAX1 knockout egerekben mellékvese hypoplasia és elégtelenség alakul ki.

ha a 11-hidroxipregnán vegyületek (11-dezoxikortizol és DOC) átmeneti jelentős emelkedései valóban viszonylag konzisztens korai jellemzők mind egerekben, mind emberekben inaktiváló dax1 mutációkkal, ez a megállapítás klinikailag releváns lehet. A 11-dezoxikortizol emelkedett szintje könnyen megzavarhatja a klinikusokat, irányítva gondolatainkat a hypoplasia lehetőségétől a mellékvesék hiperplázia felé, mint a mi esetünkben. Másrészt, ha a 11-dezoxikortizol emelkedése kimutatható a dax1 hiány korai jellemzője, hasznosak lehetnek korai diagnosztikai eszközként vagy esetleg szűrővizsgálatként az AHC-ben.

a zona glomerulosa hiperplázia egerekben segíthet tisztázni egy paradoxont a dax1 irodalomban. A DAX1 leginkább az 1-es szteroidogenezis faktor (SF-1) represszoraként ismert, amely a mellékvese és a gonadális fejlődés és a szteroidogenezis induktora. Ha a DAX1 elnyomja a szteroidogenezist, paradoxnak tűnt, hogy az inaktiváló mutációk mellékvese hypoplasia-val társulnak. Az AHC egérmodelljében látható átmeneti hiperplázia valójában jobban megfelel az elvárásoknak a represszor funkció elvesztésével szemben. Legalább egy AHC-beteget írtak le, aki átmeneti glükokortikoid elégséget mutatott, amely idővel alábbhagyott .

a mellékvese hypoplasia Paradox megfigyelését egy szteroid represszor inaktiválásával az a megfigyelés kezelte, hogy bizonyos körülmények között a DAX1 a szteroidogenezis fokozójaként működhet . A DAX1 koaktivátor komplexeket képezhet, amelyek fokozzák a szteroidogén gének egy részhalmazának expresszióját a mellékvesékben és az ivarsejtekben .

a szteroidogenezisben betöltött szerepétől függetlenül a dax1 fontosnak tűnik a mellékvese progenitor sejtek differenciálódásában. Kimutatták, hogy DAX1 hiányában a szteroid hormontermelésben részt vevő gének idő előtt hiperaktiválódnak. Valójában a dax1 gén leütése az embrionális őssejtekben spontán mellékvese differenciálódást eredményez . Úgy gondolják, hogy a dax1 idő előtti aktiválása ronthatja a mellékvese normális differenciálódását és zonációját .

a congenital mellékvese hyperplasia (Cah) szakirodalomban visszatérő paradoxon az a számos esettanulmány, amely a “látszólagos kombinált” 21-hidroxiláz és a 11 ~ hidroxiláz hiányt írja le . Ezek a jelentések rejtélyesek voltak, tekintettel a két enzimet kódoló gének távoli kromoszómális helyére. Figyelembe véve a kortizol szintézis útvonalát, nem meglepő, hogy a 17-hidroxi-progeszteron 11-es emelkedését látja-hidroxiláz hiány. Rejtélyesebbek voltak a 11-dezoxikortizol és a DOC emelkedéséről szóló jelentések a molekulárisan igazolt 21-hidroxiláz hiányban . Az utóbbi esetben a kortizol prekurzorok az enzimatikus blokktól disztálisan halmozódnak fel. A 11 “dysmaturity” a 11-hidroxiláz enzimatikus funkció szerepet játszott a 11-DOC emelkedésében 21-hidroxiláz hiány jelenlétében . Más szerzők ezeket a megállapításokat a 11-es szelektív gátlásának tulajdonították a mellékvese androgének által, amelyek kompetitív inhibitorokként vagy pszeudoszubsztrátokként hatnak erre az enzimre . Feltételezzük, hogy hasonló mechanizmusok játszhatnak szerepet, ami a 11-dezoxikortizol szintjének átmeneti emelkedéséhez vezet mind a DAX1 mutációkban, mind a 21-hidroxiláz hiányban. Hasonlóképpen, hasonló mechanizmusok játszhatnak szerepet a dax1 mutációkkal rendelkező egerekben az élet korai szakaszában megnövekedett DOC kialakulásához.

a glükokortikoid kezelés megkezdése előtt CAH és AHC gyanúja esetén a 11-dezoxikortizolt és a DOC-t mérő további vizsgálatok segíthetnek meghatározni, hogy ezek az emelkedések milyen gyakoriak a veleszületett mellékvese-rendellenességekben.

ez az eset azt mutatja, hogy a 11-dezoxikortizol emelkedése viszonylag gyakori lehet az AHC-ben szenvedő betegeknél, de talán csak az élet korai szakaszában. Ez az eset párhuzamosságot mutat az emberi AHC és az AHC egér modellje között, amely átmeneti mellékvese hiperfunkciót mutat, amely idővel csökken. Ez az eset is kiemeli a megerősítő etiológiai vizsgálat fontosságát minden esetben megmagyarázhatatlan mellékvese elégtelenség csecsemőkorban.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.