駆出率保存患者による心不全における動静脈酸素差の減少:筋肉の酸化的表現型は確かに関与しているか?

心不全(HF)は本質的に機能的運動能力の障害と関連しており、実質的な罹患率および死亡率につながる。1HFにおける運動不耐性(EI)の病因と病態生理を理解することは、特に有効な治療法がこれまでに発見されていない保存駆出率(HFpEF)とHFを提示する患者の≥50%2ピーク酸素(O2)消費量(Vo2Peak)は、総筋肉量(トレッドミル、サイクルエルゴメーター)の>50%を含む増分動的運動によって誘発されるように、高い予後値と運動耐3理論的には、O2輸送および利用チェーンのいずれかのステップの障害は、HFpEFにおけるVo2Peakの制限を説明することができる。 Vo2Peakの決定要因の徹底的な精査はどのメカニズムが療法のために主に目標とされるべきであるか確認して必要です。

健康なヒトにおけるVo2Peakは、主にfickの原理に準拠したピーク心拍出量(Qpeak)と動脈O2含有量の関数である対流O2送達によって決定されます。4

Vo2Peak=Qpeak×2の差(a-vo2diff)

HFpEF患者に関して、著しく低いVo2Peakレベルは増加された新陳代謝の要求に対処するのに十分なO2を提供する減少されたQpeakおよびそれに続く無力と5-9さらに、ヘモグロビン(Hb)の集中によって診断される貧血症はhfpefの患者の≥43%に影響を与えます。10減少した総循環赤血球容積(RBCV)は、Hbベースの貧血を有する10人のHFpEF患者のうち、11人で観察され、したがって総血液O2運搬能力の欠損を示す。 心臓および血液学的要因に加えて、減少したピークa-vo2diffの形の末梢制限は、hfpef研究の一部でも明らかである。7-9重要なことに、減少したピークa-vo2diffは、骨格筋(SM)形態の異常とhfpef8、9におけるEIの基礎となる支配的な特徴として描かれており、主要な犯人とし12さらに、HFの最近の運動訓練(ET)ガイドラインでは、主にSM適応を標的とする局所(膝伸筋)運動は、大きなSM質量(例えば、歩行、サイクリング)を含む確立された好気性ETよりもVo2Peakを改善するために効果的である可能性があると仮定されている。13HFpEF患者における将来のET処方のための”周辺”パラダイムの関連性を考えると、我々はHFpEFにおけるEIの今後の堅牢な理解を容易にする試みと健全な統合

ピークa-vo2diffは、循環からO2を抽出(および代謝)するSMの能力の代理として一般的に見られています。 キャピラリーからSM繊維へのO2拡散およびキャピラリー化およびミトコンドリア体積密度(MitoVD)などのO2利用を促進する変数は、しばしばピークa-vo2diffを決定すると考えられる。この構造体の支持または反論は、筋肉生理学を掘り下げた古典的な実験モデルから導出することができる。14例えば、SM毛細管現象、MitoVDおよび酸化容量の相当な減少は健康な個人の延長された寝たきりと普通観察されます。15にもかかわらず、ピークa-vo2diffはベッドの残りの後で不変に残る。15,16この明らかに直感に反する結果は、SMミトコンドリア酸化能力が主に健康な人間のVo2PeakでO2配信を超えているという事実に関連する可能性が17,18同様に、最近のカテーテル法の調査は訓練されていない個人のVO2PeakでSM O2抽出の二重機能予備を示す。19この行では、マウスSMミトコンドリア含有量(正常レベルに対して-30%)および酸化能力(-60%-85%)の操作は、貧血がそうしたのに対し、Vo2Peakを減少させなかった。したがって、ヒトおよび動物の証拠は、部分的に障害されたSM酸化表現型がピークa-vo2diffを制限しない可能性があり、これは主に対流O2送達能力によ18,21減少したSM酸化容量は、しかし、したがって、以下のようなツーアームクランキングや片足の膝の拡張など、有限のO2配信によって制約され、小さいSM質量(<50%)を含む運動とO2抽出に影響を与える可能性がありますin vivo O2消費量は、ex vivoで測定されたSMミトコンドリア酸化容量に達する。17それにもかかわらず、大規模なSM運動による運動能力の確立された評価に関するように、SM形態および/または代謝能力の変化がピークa-vo2diffに影響を与えるように明確に取られるべきではない。

あらゆる形のHFは、部分的には身体的な不活動によって特徴付けられます。 したがって、SM異常はHFpEFに存在する可能性があり、もっともらしく疾患特異的ミオパチーではなく、物理的なデコンディショニングに起因する。22Hfpef患者におけるSM表現型を評価する先駆的な生検研究は、最近行われています。Molina e t a l.,Molina e t a l.,Molina e t 健康な年齢にマッチしたコントロールと比較して、SMミトコンドリア含有量と酸化能力が低い(最大-46%)ことが判明した。25この調査の研究対象は、身体活動レベル、体の大きさまたは組成、hfpef患者が対照と比較して高い体格指数(bmi)(+33%)および体脂肪率(+43%)を提示していなかった。25実際、SMミトコンドリア含有量の群差は、BMIによって調整されると消失した。25これはSM表現型の比較のボディサイズの支配的な役割と一致し、26ミトコンドリアの内容の相違がボディサイズまたはadiposity依存的であることを示25同じ研究グループはまた、BMI依存性の筋肉間fat23の上昇と1型繊維の割合の低下を報告しており、24はhfpef対年齢では酸化機械の可能性を抑制する可能性があるが、BMIと一致した対照個体ではない。 それにもかかわらず、HFpEFの運動耐性が任意のSM変数によって制限された場合、ピークa-vo2diff/Vo2Peakとの有意な関係が現れるはずです。 A-vo2diffは前述の研究では測定されなかったが、23-25HFPEFコホート単独ではSM変数がVo2Peakと関連していなかったことは注目に値する。23-25対照的に、Vo2Peakは、hfpefの最大心拍数やストロークボリュームなどの対流O2配信の基礎となる変数の線形関数であり、5-9は座りがちな個人におけるVo2Peakの主な中心的な制限と一致している。4健康な表現型からのSMの相違が(主に)HFpEF患者のEIを定めるかどうかはまだ未解決のままである。

hfpefにおけるピークa-vo2diffの別の仮定された制約は、ピーク増分サイクル運動における減衰SM O2拡散容量(DMO2)から推測されるように、キャピラリーからSMへのO2拡散が損なわれている。27DMO2の評価には特に注意が必要である。 DMO2は次のように計算されます:28

Legvo2÷SMO2pressuregradient(SM Δ O2,fromcapillarytomitochondria)

脚VO2は事実上測定することができますが、SM Δ O2は複雑な方法で推定されます。29平均毛細血管O2圧力は、灌流/VO2異質性および灌流または拡散シャントがSMおよび隣接組織で無視できることを前提に、動脈および大腿静脈o2圧を用いた前方積分手順によって近似される28–現在は支持できない仮定。さらに、DMO2は、実際にはHFpEF患者において実質的に障害され得る(最大-40%)脚血流(LBF)によって決定される。合理的には、LBFおよび脚O2の送達が、不全心臓の圧送能力によって制限される場合、DMO2を直接決定することはできない。 DMO2を評価する今後の研究では、hfpef患者と比較して対照個体において、動脈O2分圧を維持しながら血液O2運搬能力を変化させることを介して、例えば、脚O2送達の実験的操作を検討するかもしれない。集合的に考えられる、DMO2は、現在決定されているように、血流分布(BFD)および対流O2送達からの厳密なSM O2拡散能力を解離しない集中パラメータである。

理想的には、O2抽出に対するSM酸化表現型の寄与は、アクティブなSM全体のa-vo2diff測定を使用して特定する必要があります。 しかし、HFpEF患者における減少ピークa-vo2diffを記述するすべての研究は、動脈および混合静脈血を測定するか、vo2PeakおよびQpeak測定に基づいてFick equation7-9からa–vo2diffを推定した。混合静脈血または間接推定から得られる36の結果はSMを流出させる静脈血を見本抽出する侵略的な調査よりより少ない確実性を提供します。 興味深いことに、これまでに深い大腿静脈から血液をサンプリングした唯一のカテーテル検査では、分析された血液灌注活性SMの割合を最大化し、hfpef患者のVo2Peakでほぼ完全なO2抽出を明らかにした。これは、高齢者で認識されている形質であるbfdの障害により、HFpEF患者において全身ピークa-VO2DIFFがSM a-VO2DIFFから解離する可能性があることを示唆して34増強された筋肉交感神経活動に二次的な脚の血管コンダクタンスの確立された年齢およびHFpEF関連の低下、38-40は、SM酸化表現型の変化とは無関係に、LBF HFpEF患者におけるピークa-vo2diffの減少の現在の証拠に関する追加の方法論的問題は、hfpef対対照群における女性の高い割合を含めることであり、7-9a-vo2diffに対する女性の低血O2運搬能力の固有の影響を考えると問題のある側面である。41最終的に、VO2PeakでのSM O2抽出の直接評価を提供するより多くの(性別に一致した)証拠が利用可能になるまで、SM異常に基づいて設立されたHFpEFにおけるEIの”周辺”パラダイムは、説得力のある、しかし証明されていない仮説のままである。

著者の貢献

DMは原稿を考案し、起草しました。 クリムゾンはこの原稿を批判的に改訂した。 両方の著者は最終的な承認を与え、完全性および正確さを保障する仕事のすべての面のために責任があることに同意する。

相反する利益の宣言

著者は、この記事の研究、原作者および/または出版物に関して潜在的な利益相反はないと宣言しました。

資金調達

著者は、この記事の研究、原作者、および/または出版に対して財政的支援を受けていません。

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