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Wangがその電話を受ける直前に、彼はnature Medicine(2016)に論文を発表し、彼と彼の同僚は、小分子ペプチドPM1の注入によってマウスのALSの症状が完全に逆転する Wangは、PM1、変異した、機能不全のタンパク質、TAR DNA結合タンパク質43(TDP-43)の阻害剤は、ミトコンドリアの機能不全と神経の損失を軽減することができ、有意に以前に障害されたマウスの運動と認知機能を改善することができることを示した。

王は、PM1が人間の生存可能な薬物ではなく、問題を抱えた父親にまだ手を貸すことができないという事実に悩まされている。 しかし、彼はPM1の作用を模倣することができる他の安全で効果的な薬があると確信しています。 彼は急いで一つを見つけなければならないだけです。

Wangのチームは、Harvard Medical SchoolのAlzheimer’S Disease Research UnitのEloise Hudry博士による付随する社説によると、この神経毒性経路の関連性を確認すると見られる分子療法の2017年1月号に この論文はまた、アルツハイマー病を含む神経疾患の治療のための実行可能な治療選択肢としてTDP-43阻害を確認します。

現在、ほとんどの科学者は、ALSとアルツハイマー病、前頭側頭性認知症(FTD)、または他の認知症との間に関連性は見ていない。 医学界は何十年もの間、これらの障害のいくつかの症状を脳内のアミロイドプラークの蓄積に起因させてきました。 Wangらは、NATURE Medicineの論文で、ALSおよびFTDを有するマウスの神経ミトコンドリアにおけるTDP-43の蓄積について説明した。 両方の疾患に関連する変異は、ミトコンドリア内のTDP-43局在にリンクされていることが判明した。 この重要な発見は、認知症などの神経疾患と、ALSやパーキンソン病などの運動ニューロン疾患の両方の一般的な原因を指摘しています。

Wangのチームは、野生型(WT)および変異体TDP-43が呼吸複合体iサブユニットND3およびND6をコードするミトコンドリア転写メッセンジャー Rnaに優先的に結合し、その発現を損ない、複合体Iの分解を引き起こすことを発見した。 その後、tdp-43ミトコンドリア局在の抑制により、WTおよび変異型TDP-43誘導性ミトコンドリア機能障害および神経細胞損失が廃止され、トランスジェニック変異型tdp-43マウスの表現型が改善されることを発見した。 Wangの研究は、tdp-43の毒性をミトコンドリアのバイオエネルギーに直接結び付け、TDP-43の標的化がこれらの明らかに異なる疾患の治療において有望な治療アプローチを提供する可能性があることを示唆している。

「結果は私の研究室の全員を驚かせました」と王は言いました。 「重度の運動障害および認知障害を有するマウスでさえ、ペプチドPM1の注入後の疾患症状の急速な改善を示した。 以前は認知症のマウスは再び迷路を学ぶことができ、重度の運動障害を持つマウスはすぐに正常に歩くことができました。 それは奇跡的であるように見えました。 私たちは唖然としました。”

PM1の効果を安全に再現できる薬を迅速に見つけるために、王と彼の同僚は、食品医薬品局の承認された孤児薬700のライブラリを調査しています。 チームは急速にtdp-43蓄積に対するこれらの薬剤の効果を明らかにする試金を開発しました。 候補者が特定されると、薬はすでにFDA承認されているため、診療所への道は大幅に合理化されます。

「これは、新薬を作成し、それをテストし、FDAの承認を得て市場に投入するよりもはるかに速く、安価になります」とWang氏は述べています。 「TDP-43を安全かつ効果的に根絶する薬を見つけることができれば、何百万人もの人々を助けることができる可能性があることを知っています。 これを迅速に行うための最も費用対効果が高く効率的な方法は、FDAライブラリを徹底的に調査することです。”

Wangの研究は、Alzheimer’s Drug Discovery Foundation(ADDF)の注目を集めています。 彼は最近、ADDFが「FTDの新規治療標的としてのミトコンドリアTDP-43」と呼ぶプロジェクトを支援するために、大規模な助成金を受けました。”王と彼の同僚は、治療法に彼らの発見を有効にすることを熱望しています。

Wangは、tdp-43がヒト神経細胞のミトコンドリアに到達するのを防ぐ小さなタンパク質の開発を開始し、研究に使用される治療分子について特許出願中

現在、ALSまたはFTDに利用可能な治療法はありません。 ALS協会によると、新たにALSと診断された人々の平均余命はわずか3年です。

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