Adrenal Hypoplasia Congenita Presentere Som Medfødt Adrenal Hyperplasi

Abstrakt

vi rapporterer om en pasient med genetisk bekreftet adrenal hypoplasia congenita (AHC) hvis presentasjon og laboratorieavvik var i samsvar med den mer vanlige tilstanden, medfødt adrenal hyperplasi (CAH). Pasienten presentert med unnlatelse av å trives og salt sløse. Generelt utseende viste markert hyperpigmentering og normale mannlige kjønnsorganer. Han viste mildt forhøyet 17-hydroksyprogesteron og markert forhøyet 11-deoksykortisol nivåer ved baseline og MED ACTH stimulering testing. Resultatene var i samsvar med 11β-hydroksylasemangel. Han trengte glukokortikoider og høye doser mineralokortikoider. Den markerte høyden i 11-deoksykortisol rettet vår kliniske resonnement bort fra en hypoplastisk tilstand og mot en hyperplasisk adrenal tilstand. Sekvensering AV dax1 genet (oppkalt etter dosering-sensitive sex reversal (DSS) locus og AHC locus På X-kromosomet) avslørte en missense mutasjon. En gjennomgang av litteraturen viste at forhøyede 11-deoksykortisolnivåer har blitt notert i slektninger MED dax1-mutasjoner, men bare målt veldig tidlig i livet. En musemodell har nylig blitt beskrevet som viser forhøyede 11-deoksykortikosteronnivåer og bevis for hyperplasi av zona glomerulosa i binyrene. Vi konkluderer med AT dax1-testing kan vurderes hos pasienter med laboratoriebevis på 11β-hydroksylasemangel, spesielt hos pasienter med alvorlig saltavfall.

1. Innledning

DEN X-koblede formen av binyrehypoplasi congenita (AHC) er en sjelden arvelig lidelse der den voksne kortikale sonen i binyrene ikke utvikler seg . Årsaken er en inaktiverende mutasjoni dax1-genet . Genet er også kjent SOM nrob1 genet (nukleær reseptor subfamily 0, gruppe B, medlem 1). DAX1 er uttrykt i binyrene, eggstokkene, testiklene, og utvikle hypothalamus og hypofysen. Dette genet fungerer som en repressor av steroidogenesefaktor 1 (SF1), og spiller dermed en avgjørende rolle i å undertrykke steroidogenese . Gitt DAX1S rolle i å undertrykke steroidogenese, virker symptomene hos pasienter med inaktiverende mutasjoner I DAX1 paradoksalt. Pasienter med x-bundet binyrehypoplasi congenita har tegn på kombinert glukokortikoid-og mineralokortikoidmangel . Dens forskjell fra medfødt adrenal hyperplasi er viktig, da behandlinger og prognoser er forskjellige.

2. Case Report

en 21 dager gammel hvit mann presenterte den primære barnelege for dårlig mating, som bemerket at han ikke hadde gjenvunnet sin fødselsvekt. Elektrolytter ble bestilt som en del av en manglende evne til å trives, noe som viste et natrium på 106 mmol / L, et kalium på 7,1 mmol / L og en glukose på 1,8 mmol / L. etter å ha trukket et 17-OH progesteronnivå, ble spedbarnet overført til vårt tertiære henvisningssykehus for elektrolyttforstyrrelser med den presumptive diagnosen saltavfall medfødt adrenal hyperplasi.

Fødselshistorien var viktig for en begivenhetsløs graviditet og fødsel. Fødselslengden var 51 cm (65. Persentil). Fødselsvekten var 3,35 kg (37.persentil). Apgar score var 8 og 9. Hyperpigmentering av pungen ble notert ved fødselen. Hypoglykemi ble notert på den første dagen i livet. Han ble tømt på den andre dagen i livet.

tidligere sykehistorie var signifikant for to tidligere innleggelser for ukonjugert hyperbilirubinemi med maksimalt bilirubin på 367 µ / L. han ble behandlet med fototerapi ved begge anledninger. Hans foreldre bemerket at huden hans syntes å være gradvis mer pigmentert i løpet av de første tre ukene av livet. Denne “bronzing” ble tilskrevet fototerapi.

Fysisk eksamen ved ankomst avslørte normale vitale tegn og et blodtrykk på 68/33 mmHg. Hans vekt var 3,1 kg(7. Prosentil). Ingen dysmorfe egenskaper ble notert. Genital eksamen avslørte normale mannlige kjønnsorganer med begge testiklene ned. Fallos var normal i lengde og kaliber med urethral meatus på spissen. Fysisk eksamen var bemerkelsesverdig for merket bronzing av huden.

en gang i pediatrisk intensivavdeling ble pasienten startet på fludrocortison og intravenøs væskestøtte. Han gjennomgikk en HØYDOSE acth-stimuleringstest og ble deretter påbegynt på glukokortikoidbehandling ved en startdose på 28 mg / m2 / dag. Alvorlig hyponatremi vedvarte til tross for administrering av 400 mikrogram fludrokortison/dag i tillegg til 20 mEq/kg/dag natriumklorid. Diare fulgte. Økende doser av glukokortikoid opp til 54 mg / m2 ble brukt. Ved en alder av 5 måneder ble han avvent av salttilskudd, og hydrokortisondoser ble avvent til fysiologiske nivåer. Fludrocortisondoser er gradvis redusert.

11-deoksykortisolverdiene for actth-stimulering ble tilgjengelig tidlig i denne sykehusinnleggelsen og var i samsvar med 11β-hydroksylasemangel med markert forhøyet baseline og stimulert nivå av 11-Deoksykortisol (Se Tabell 1). Den 17-hydroksyprogesteron hentet fra hans primære omsorg lege returnert at5. 6 pmol / L (normal opp til 2.9 pmol / L). Som 11 – DEOKSYKORTIKOSTERON (DOC) og 11-deoksykortisol har blitt rapportert å være forhøyet i 21-hydroksylasemangel, og fordi saltavfall ikke forekommer i 11-hydroksylasemangel, forblir 21-hydroksylasemangel den presumptive diagnosen. Dagen etter returnerte baseline og stimulert 17-hydoksyprogesteronnivå til normale nivåer (4,5 nmol / L), og argumenterte mot 21-hydroksylasemangel. Han ble evaluert for mulig 11β-hydroksylasemangel. En gjentatt 11-deoksykortisol etter 12 dagers hydrokortisonbehandling gikk tilbake til 1,49 nmol / L (normalområde <.346–4.5).

Genetisk testing ble sendt FOR CYP11B1-gen. Kodende eksoner og flankerende introniske sekvenser BLE PCR forsterket OG sekvensert i forover og bakover retninger, ved hjelp av automatiserte fluorescerende dideoxy sekvenseringsmetoder og mRNA isoform NM_000497 som referansesekvens.

Genetisk testing ble også utført FOR dax1 (NOB1) genet assosiert Med x-bundet medfødt adrenal hypoplasi. Kodende eksoner og flankerende introniske sekvenser BLE PCR forsterket OG sekvensert i forover og bakover retninger, ved hjelp av automatiserte fluorescerende dideoxy sekvenseringsmetoder Og NCBI referansefiler U31929.Gbk (dax1, mRNA) OG NM_000475.Gbk (NOB1, mRNA) som referansesekvenser. Denne testingen var positiv for en ny missense-mutasjon som ikke tidligere er beskrevet. En t Til C base endring i andre exon ble funnet, som erstatter prolin for leucin ved kodon 447. Hans mor testet positivt som bærer for dette genet. Han har to eldre mannlige søsken som har gjennomgått genetisk testing og har blitt funnet å være upåvirket.

3. Diskusjon

her beskriver vi markerte økninger i 11-deoksykortisol (sammensatte s) hos en pasient med isolert AHC som følge av en missensmutasjon I dax1-genet. En nøye gjennomgang av litteraturen viste sporadiske rapporter om økninger i 11-deoksykortisolnivåer hos andre slektninger med kjente dax1-mutasjoner, men bare målt tidlig i livet. I en rapport ble forhøyede 11-deoksykortisolnivåer observert hos en presymptomatisk pasient som var den 8 måneder gamle broren til en proband med en kjent dax1-mutasjon . En annen rapport beskriver tre pasienter MED AHC, den yngste av dem viste forhøyede 11-deoksykortisolnivåer målt ved 2 ukers alder . En tredje rapport om en stor serie pasienter fra flere slektninger med dax1-mutasjoner viste forhøyede 11-deoksykortisolnivåer hos en pasient ved en måneds alder, som spontant normaliserte seg etter seks måneders levetid .

i tilfelle av slektninger med flere familiemedlemmer som er kjent for å bære dax1-mutasjoner, kan en komplett hormonell diagnostisk undersøkelse forventes og utføres tidlig i livet før utviklingen av binyrekriser og før oppstart av akuttbehandling. I fravær av familiehistorier AV dax1-mutasjoner (og i fravær Av Andre x-koblede tilstander), kan flere faktorer begrense antall pasienter som vil gjennomgå sammensatte s-målinger. Pasienter med isolert AHC vil oppleve alvorlige binyrekriser tidlig i livet, på et tidspunkt hvor blodvolumet er ekstremt begrenset og akuttbehandling med hydrokortison er indisert. VIDERE er VERKEN AHC eller 11β-hydroksylasemangel øverst i differensialdiagnosen hos et spedbarn med en alvorlig saltløs krise. I lærebokssaker er 11β-hydroksylasemangel forbundet med natriumretensjon, hypertensjon og mineralokortikoid overskudd, tilskrevet akkumulering av de svake mineralokortikoider, 11-deoksykortikosteron (DOC), i stedet for med salttap. Fordi spedbarn er kjent for å ha relativ resistens mot mineralokortikoider, og fordi salttap sjelden har blitt rapportert ved 11β-hydroksylasemangel, vurderte vi muligheten for 11β-hydroksylasemangel hos pasienten vår .

den mulige assosiasjonen av forhøyede 11-deoksykortisolnivåer med inaktiverende dax1-mutasjoner blir mer spennende med den siste generasjonen AV dax1 knockout-musemodellen. Mus med inaktiverende dax1-mutasjoner viser tegn på hyperplasi av zona glomerulosa, som avtar over tid. De viser markerte høyder i 11-hydroksykortikosteron (DOC), men bare tidlig i livet . (Gnagere bruker kortikosteron i stedet for kortisol som deres viktigste glukokortikoid, antagelig som følge av lav 17α-hydroksylaseaktivitet ). Over tid utvikler dax1 knockout-mus adrenal hypoplasi og insuffisiens.

hvis forbigående markerte økninger i 11-hydroksypregnanforbindelser (11-deoksykortisol og DOC) faktisk er et relativt konsistent tidlig trekk hos både mus og mennesker med inaktiverende dax1-mutasjoner, kan dette funnet være klinisk relevant. Forhøyede nivåer av 11-deoksykortisol kan lett forvirre klinikere, lede våre tanker bort fra muligheten for hypoplasi og mot en form for hyperplasi av binyrene, som skjedde i vårt tilfelle. På den annen side, hvis økninger i 11-deoksykortisol kan vise seg å være et tidlig trekk VED dax1-mangel, kan de være nyttige som tidlige diagnostiske verktøy eller muligens som screeningtester i AHC.

hyperplasi av zona glomerulosa hos mus kan hjelpe til med å klargjøre et paradoks I dax1-litteraturen. DAX1 er best kjent som en repressor til steroidogenesefaktor 1 (SF-1), som er en induktor av adrenal og gonadal utvikling og steroidogenese. Hvis dax1 undertrykker steroidogenese, har det virket paradoksalt at inaktiverende mutasjoner er forbundet med binyrehypoplasi. Den forbigående hyperplasi sett i musemodellen AV AHC er faktisk mer konsistent med forventningene i møte med tap av repressorfunksjonen. MINST EN AHC-pasient har blitt beskrevet som viste forbigående glukokortikoidforsyning, som avtok over tid .

paradoksal observasjon av adrenal hypoplasia med inaktivering av et steroid repressor har blitt adressert av observasjon AT, under visse omstendigheter, DAX1 kan fungere som en forsterker av steroidogenesis . DAX1 kan danne koaktivatorkomplekser som øker ekspresjonen av en delmengde av steroidogene gener i binyrene og gonadale celler .

Atskilt fra sin rolle i steroidogenese, DAX1 synes å være viktig i differensiering av adrenal stamceller. Det har blitt påvist at i fravær AV DAX1 er genene involvert i steroidhormonproduksjon for tidlig hyperaktivert. Faktisk resulterer knockdown AV dax1-genet i embryonale stamceller i spontan binyredifferensiering . Det antas at tidlig aktivering AV DAX1 kan svekke normal differensiering og sonering av binyrene .

et tilbakevendende paradoks i litteraturen om medfødt adrenal hyperplasi (CAH) er de mange kasusrapportene som beskriver “tilsynelatende kombinert” 21-hydroksylase og 11β-hydroksylase mangler . Disse rapportene har vært gåtefulle, gitt de fjerne kromosomale stedene til gener som koder for de to enzymene. Tatt i betraktning kortisolsynteseveien, er det ikke overraskende å se økninger av 17-hydroksyprogesteron i 11β-hydroksylasemangel. Mer gåtefulle har vært rapporter om økninger av 11-deoksykortisol og DOC i molekylært bekreftet 21-hydroksylasemangel . I sistnevnte scenario akkumuleres kortisolforløpere distalt for den enzymatiske blokken. En “dysmaturitet” av den 11β-hydroksylase enzymatiske funksjonen har vært involvert i økningene i 11-DOC i nærvær av 21-hydroksylasemangel . Andre forfattere har tilskrevet disse funnene selektiv hemming av 11β-hydroksylase av adrenal androgener som virker som konkurrerende hemmere eller pseudosubstrater for dette enzymet . Vi spekulerer i at lignende mekanismer kan være på spill, noe som fører til forbigående økninger i 11-deoksykortisolnivåer i både dax1-mutasjoner og i 21-hydroksylasemangel. På samme måte kan lignende mekanismer være i spill for å føre til forhøyet DOC hos mus med dax1-mutasjoner tidlig i livet.

Ytterligere studier som måler 11-deoksykortisol og DOC hos pasienter med mistanke OM CAH og AHC før glukokortikoider settes inn, kan bidra til å fastslå hvor vanlig disse økningene er ved medfødte binyreforstyrrelser.

denne saken viser at en økning på 11-deoksykortisol kan være et relativt hyppig funn hos PASIENTER MED AHC, men kanskje bare tidlig i livet. Denne saken illustrerer en parallellitet mellom menneskelig AHC og musemodellen AV AHC, som viser forbigående adrenal hyperfunksjon som avtar over tid. Denne saken fremhever også betydningen av bekreftende etiologisk testing i alle tilfeller av uforklarlig binyreinsuffisiens i barndom.

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert.