Bijnierhypoplasie Congenita, gepresenteerd als congenitale bijnierhyperplasie

Abstract

we rapporteren over een patiënt met genetisch bevestigde bijnierhypoplasie congenita (AHC), wiens presentatie en laboratoriumafwijkingen consistent waren met de meer voorkomende aandoening, congenitale bijnierhyperplasie (CAH). De patiënt bleek niet te gedijen en zout te verspillen. Algemene verschijning vertoonde duidelijke hyperpigmentatie en normale mannelijke genitaliën. Hij toonde licht verhoogde 17-hydroxyprogesteron en duidelijk verhoogde 11-deoxycortisol niveaus bij baseline en met ACTH stimulatie testen. De resultaten kwamen overeen met 11β-hydroxylasedeficiëntie. Hij had glucocorticoïden nodig en hoge doses mineralocorticoïden. De duidelijke verhoging in 11-deoxycortisol leidde ons klinisch redeneren weg van een hypoplastische voorwaarde en naar een hyperplasic bijniervoorwaarde. Het rangschikken van het dax1 gen (genoemd voor dosis-sensitive geslacht omkering (DSS) locus en de AHC locus op het chromosoom van X) toonde een missense mutatie aan. Uit een literatuuronderzoek bleek dat verhoogde 11-deoxycortisolspiegels werden waargenomen bij geslachten met dax1-mutaties, maar alleen wanneer deze zeer vroeg in het leven werden gemeten. Een muismodel is onlangs beschreven dat verhoogde 11-deoxycorticosteronniveaus en bewijsmateriaal voor hyperplasie van de zona glomerulosa van de bijnier vertoont. We concluderen dat DAX1-testen overwogen kunnen worden bij patiënten met laboratoriumaanwijzingen van 11β-hydroxylasedeficiëntie, met name bij patiënten met ernstige zoutafbraak.

1. Inleiding

de X-gebonden vorm van bijnierhypoplasie congenita (AHC) is een zeldzame erfelijke aandoening waarbij de volwassen corticale zone van de bijnier zich niet ontwikkelt . De oorzaak is een inactiverende mutatie in het dax1-gen . Het gen is ook bekend als het NROB1 gen (Nuclear receptor subfamilie 0, Groep B, lid 1). DAX1 wordt uitgedrukt in de bijnieren, eierstokken, testikels, en de zich ontwikkelende hypothalamus en slijmachtig. Dit gen werkt als een onderdrukker van steroidogenese factor 1 (SF1), waarbij een cruciale rol speelt bij het onderdrukken van steroidogenese . Gezien de rol van DAX1 in het onderdrukken van steroidogenese, lijken de symptomen bij patiënten met inactiverende mutaties in DAX1 paradoxaal. Patiënten met congenita met X-gebonden bijnierhypoplasie vertonen tekenen van gecombineerde glucocorticoïd-en mineralocorticoïddeficiëntie . Zijn onderscheid van aangeboren bijnierhyperplasia is noodzakelijk, aangezien de behandelingen en prognoses verschillen.

2. Casusrapport

een 21 dagen oude blanke man gepresenteerd aan de primaire kinderarts voor slechte voeding, die merkte dat hij zijn geboortegewicht niet had herwonnen. Elektrolyten werden besteld als onderdeel van een mislukking om workup gedijen, die een Natrium van 106 mmol/L, een kalium van 7,1 mmol/L, en een glucose van 1,8 mmol/l onthulde na het hebben van een 17-OH progesteron niveau getrokken, werd het kind overgebracht naar onze tertiaire verwijzing ziekenhuis voor elektrolyt ontsporingen met de vermoedelijke diagnose van zout-verspillen aangeboren bijnier hyperplasie.

de geboortegeschiedenis was significant voor een rustige zwangerschap en bevalling. Geboorte lengte was 51 cm (65 percentiel). Geboortegewicht was 3,35 kg (37 percentiel). Apgar scores waren 8 en 9. Hyperpigmentatie van het scrotum werd opgemerkt bij de geboorte. Hypoglykemie werd opgemerkt op de eerste dag van het leven. Hij werd ontslagen op de tweede dag van zijn leven.

de medische voorgeschiedenis was significant voor twee eerdere opnames voor ongeconjugeerde hyperbilirubinemie met een maximum bilirubine van 367 µmol/L. Hij werd bij beide gelegenheden behandeld met fototherapie. Zijn ouders merkten op dat zijn huid geleidelijk meer gepigmenteerd leek te zijn gedurende de eerste drie weken van zijn leven. Deze” bronzing ” werd toegeschreven aan fototherapie.Lichamelijk onderzoek bij aankomst toonde normale vitale functies en een bloeddruk van 68/33 mmHg aan. Zijn gewicht was 3,1 kg (7e percentiel). Er werden geen dysmorfe kenmerken opgemerkt. Genitale onderzoek onthulde normale mannelijke genitaliën met beide testes afgedaald. Fallus was normaal in lengte en kaliber met de urethrale meatus aan de top. Lichamelijk onderzoek was opmerkelijk voor duidelijke bronzing van de huid.

eenmaal in de pediatrische intensive care unit werd de patiënt gestart met fludrocortison en ondersteuning voor intraveneuze vloeistof. Hij onderging een ACTH-stimulatietest met hoge doses en werd daarna gestart met een behandeling met glucocorticoïden met een aanvangsdosis van 28 mg/m2/dag. Ernstige hyponatriëmie hield aan ondanks de toediening van 400 mcg/dag fludrocortison naast 20 meq/kg/dag natriumchloride. Diarree volgde. Verhoogde doses glucocorticoïd tot 54 mg / m2 werden gebruikt. Op de leeftijd van 5 maanden, werd hij gespeend van zout suppletie, en hydrocortison doses werden gespeend aan fysiologische niveaus. De doses fludrocortison zijn geleidelijk verlaagd.

de 11-deoxycortisolwaarden van de ACTH-stimulatie kwamen vroeg in deze ziekenhuisopname beschikbaar en waren consistent met 11β-hydroxylasedeficiëntie met duidelijk verhoogde baseline-en gestimuleerde spiegels van 11-deoxycortisol (zie Tabel 1). Het 17-hydroxyprogesteron verkregen van zijn huisarts keerde terug op 5, 6 pmol/L (normaal tot 2,9 pmol/L). Aangezien 11 – deoxycorticosteron (DOC) en 11-deoxycortisol werden gemeld als verhoogd bij 21-hydroxylasedeficiëntie en omdat zoutverspilling niet voorkomt bij 11-hydroxylasedeficiëntie, bleef 21-hydroxylasedeficiëntie de vermoedelijke diagnose. De volgende dag keerden de baseline en gestimuleerde niveaus van 17-hydoxy-progesteron terug naar normale niveaus (4,5 nmol/L), met argumenten tegen 21-hydroxylasedeficiëntie. Hij werd onderzocht op mogelijke 11β-hydroxylasedeficiëntie. Een herhaalde 11-deoxycortisol-behandeling na 12 dagen hydrocortison keerde terug naar 1,49 nmol/L (normaal bereik <.346–4.5).

genetische tests werden verzonden voor CYP11B1 gen. De codagexons en de flankerende intronische opeenvolgingen werden PCR versterkt en in voorwaartse en omgekeerde richtingen gerangschikt, gebruikend geautomatiseerde fluorescente dideoxy het rangschikken methodes en mRNA isovorm NM_000497 als referentieopeenvolging.

genetische tests werden ook uitgevoerd voor het dax1 (NROB1)-gen geassocieerd met X-gebonden congenitale bijnierhypoplasie. De codering exons en de flanking Intron sequenties werden PCR versterkt en gesequenced in voorwaartse en omgekeerde richtingen, met behulp van geautomatiseerde fluorescente dideoxy sequencing methoden en de NCBI referentiebestanden U31929.Gbk (DAX1, mRNA) en NM_000475.Gbk (NROB1, mRNA) als referentiesequenties. Deze test was positief voor een nieuwe missense mutatie die niet eerder werd beschreven. Een T tot C-basisverandering in het tweede exon werd gevonden, die proline vervangt voor leucine bij codon 447. Zijn moeder testte positief als drager voor dit gen. Hij heeft twee oudere mannelijke broers en zussen die genetische tests hebben ondergaan en zijn gevonden om onaangetast te zijn.

3. Discussie

hierin beschrijven we duidelijke verhogingen in 11 – deoxycortisol (compound s) bij een patiënt met geïsoleerd AHC als gevolg van een missense mutatie in het dax1 gen. Een zorgvuldige bestudering van de literatuur bracht incidentele meldingen aan het licht van verhogingen van de 11-deoxycortisolspiegels bij andere soorten met bekende dax1-mutaties, maar alleen wanneer deze vroeg in het leven worden gemeten. In één rapport werden verhoogde 11-deoxycortisolspiegels waargenomen bij een presymptomatische patiënt die de 8 maanden oude broer was van een proband met een bekende dax1-mutatie . Een tweede rapport beschrijft drie patiënten met AHC, van wie de jongste verhoogde 11-deoxycortisolspiegels vertoonde, gemeten op de leeftijd van 2 weken . Een derde rapport over een grote reeks patiënten van verschillende geslachten met dax1-mutaties toonde verhoogde 11-deoxycortisolspiegels aan bij een patiënt op de leeftijd van één maand, die spontaan normaliseerden na zes maanden van het leven .

in het geval van verwanten met meerdere familieleden waarvan bekend is dat ze DAX1-mutaties dragen,kan een volledige hormonale diagnostische workup vroeg in het leven worden verwacht en uitgevoerd, voorafgaand aan de ontwikkeling van bijniercrises en voordat een spoedbehandeling wordt ingesteld. Bij afwezigheid van familiale geschiedenissen van dax1-mutaties (en bij afwezigheid van andere X-gebonden aandoeningen), kunnen verschillende factoren het aantal patiënten beperken dat een samengestelde s-meting zou ondergaan. De patiënten met geà soleerde AHC zullen in strenge bijniercrises vroeg in het leven, op een ogenblik voorstellen wanneer het bloedvolume uiterst beperkt is en de noodsituatiehydrocortisone behandeling is aangewezen. Bovendien staat noch AHC noch 11β-hydroxylasedeficiëntie bovenaan de differentiaaldiagnose bij een zuigeling met een ernstige zoutverliezende crisis. In schoolboekgevallen, wordt 11β-hydroxylasedeficiëntie geassocieerd met natriumbehoud, hypertensie, en mineralocorticoid overmaat, toegeschreven aan accumulatie van de zwakke mineralocorticoids, 11-deoxycorticosterone (DOC), eerder dan met zoutverlies. Omdat van zuigelingen bekend is dat ze een relatieve resistentie vertonen tegen mineralocorticoïden en omdat zoutverlies zelden is gemeld bij 11β-hydroxylasedeficiëntie , hebben we de mogelijkheid van 11β-hydroxylasedeficiëntie bij onze patiënt overwogen .

de mogelijke associatie van verhoogde 11-deoxycortisolspiegels met inactiverende dax1 mutaties wordt intrigerender met de recente generatie van het dax1 knockoutmuismodel. Muizen met inactiverende dax1-mutaties vertonen aanwijzingen voor hyperplasie van de Zona glomerulosa, die na verloop van tijd afneemt. Ze vertonen duidelijke verhogingen in het 11-hydroxycorticosteron (DOC), maar pas vroeg in het leven . (Knaagdieren gebruiken corticosteron in plaats van cortisol als hun belangrijkste glucocorticoïde, vermoedelijk als gevolg van lage 17α-hydroxylase activiteit). Na verloop van tijd ontwikkelen dax1 knockout muizen adrenale hypoplasie en insufficiëntie.

indien duidelijk voorbijgaande verhogingen van 11-hydroxypregnaanverbindingen (11-deoxycortisol en DOC) inderdaad een relatief consistent vroeg kenmerk zijn bij zowel muizen als mensen met inactiverende dax1-mutaties, kan deze bevinding klinisch relevant zijn. Verhoogde niveaus van 11-deoxycortisol kunnen gemakkelijk artsen verwarren, richten onze gedachten weg van de mogelijkheid van hypoplasie en in de richting van een vorm van hyperplasie van de bijnieren, zoals in ons geval. Aan de andere kant, als de verhogingen in 11-deoxycortisol om een vroeg kenmerk van dax1-deficiëntie zouden kunnen worden aangetoond, kunnen zij nuttig zijn als vroege diagnostische hulpmiddelen of mogelijk als screening tests in AHC.

de hyperplasie van de zona glomerulosa bij muizen kan helpen bij het verhelderen van een paradox in de dax1-literatuur. DAX1 is het best bekend als een onderdrukker van steroidogenese factor 1 (SF-1), die een inductor is van bijnier-en gonadale ontwikkeling en steroidogenese. Als DAX1 steroidogenese onderdrukt, lijkt het paradoxaal dat inactiverende mutaties geassocieerd worden met bijnierhypoplasie. De voorbijgaande hyperplasie die in het muismodel van AHC wordt waargenomen, komt eigenlijk meer overeen met de verwachtingen bij verlies van de repressorfunctie. Er is ten minste één AHC-patiënt beschreven die een voorbijgaande voldoende hoeveelheid glucocorticoïden vertoonde, die na verloop van tijd afnam .

de paradoxale observatie van bijnierhypoplasie met inactivatie van een steroïdrepressie werd aangepakt door de observatie dat DAX1 onder bepaalde omstandigheden kan functioneren als een versterker van steroidogenese . DAX1 kan coactivatorcomplexen vormen die de expressie van een subset van steroidogene genen in de bijnier-en gonadale cellen verhogen .Los van zijn rol in steroidogenese, lijkt DAX1 belangrijk te zijn in de differentiatie van bijniervoorlopercellen. Er is aangetoond dat bij afwezigheid van DAX1 de genen die betrokken zijn bij de productie van steroïdhormonen voortijdig hyperactief zijn. Sterker nog, het neerhalen van het dax1-gen in embryonale stamcellen resulteert in spontane bijnierdifferentiatie . Men denkt dat voortijdige activering van DAX1 de normale differentiatie en zonatie van de bijnier kan aantasten .

een terugkerende paradox in de literatuur over aangeboren bijnierhyperplasie (CAH) zijn de talrijke case reports die “schijnbare gecombineerde” 21-hydroxylase en 11β-hydroxylase deficiënties beschrijven . Deze rapporten zijn raadselachtig geweest, gezien de verre chromosomale locaties van de genen die de twee enzymen coderen. Gezien de cortisolsyntheseweg is het niet verrassend om verhogingen van 17-hydroxyprogesteron in 11β-hydroxylasedeficiëntie te zien. Raadselachtiger zijn de meldingen van verhogingen van 11-deoxycortisol en DOC in moleculair bevestigde 21 – hydroxylase deficiëntie . In het laatste scenario accumuleren cortisolprecursoren distaal aan het enzymatische blok. Een “dysmaturiteit” van de 11β-hydroxylase enzymatische functie is betrokken bij de verhogingen van 11-DOC in aanwezigheid van 21-hydroxylase deficiëntie . Andere auteurs hebben deze bevindingen toegeschreven aan selectieve remming van 11β-hydroxylase door bijnierandrogenen die optreden als competitieve remmers of pseudosubstraten voor dit enzym . We speculeren dat er soortgelijke mechanismen in het spel kunnen zijn, wat kan leiden tot voorbijgaande verhogingen van de 11-deoxycortisolspiegels bij zowel DAX1-mutaties als bij 21-hydroxylasedeficiëntie. Evenzo, kunnen de gelijkaardige mechanismen in het spel zijn om tot opgeheven DOC in muizen met dax1 veranderingen vroeg in het leven te leiden.

verdere studies waarin 11-deoxycortisol en DOC worden gemeten bij patiënten met vermoedelijke CAH en AHC voorafgaand aan de instelling van glucocorticoïden kunnen helpen bepalen hoe vaak deze verhogingen voorkomen bij congenitale bijnieraandoeningen.

dit geval toont aan dat een verhoging van 11-deoxycortisol een relatief frequente bevinding kan zijn bij patiënten met AHC, maar misschien pas vroeg in het leven. Dit geval illustreert een parallellisme tussen menselijk AHC en het muismodel van AHC, dat een voorbijgaande hyperfunctie van de bijnier vertoont die na verloop van tijd afneemt. Dit geval benadrukt ook het belang van bevestigende etiologische testen in alle gevallen van onverklaarbare bijnierinsufficiëntie in de kindertijd.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.