hipoplazja nadnerczy Congenita Prezentacja jako wrodzony rozrost nadnerczy

Streszczenie

raportujemy o pacjencie z genetycznie potwierdzoną hipoplazją nadnerczy congenita (AHC), którego prezentacja i nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych były zgodne z bardziej powszechnym stanem, wrodzonym rozrostem nadnerczy (CAH). Pacjent przedstawiony z niepowodzeniem prosperować i sól tracić. Ogólny wygląd wykazał wyraźne przebarwienia i normalne męskie genitalia. Wykazywał łagodnie podwyższony poziom 17-hydroksyprogesteronu i znacznie podwyższony poziom 11-deoksykortyzolu na początku i przy testach stymulacji ACTH. Wyniki były zgodne z niedoborem 11β-hydroksylazy. Potrzebował glikokortykosteroidów i wysokich dawek mineralokortykoidów. Znaczne zwiększenie stężenia 11-deoksykortyzolu skierowało nasze rozumowanie kliniczne z dala od stanu hipoplastycznego w kierunku stanu nadnerczy nadnerczy. Sekwencjonowanie genu DAX1 (nazwanego od locus DSS (dosse-sensitive sex reversal) i locus AHC na chromosomie X) ujawniło mutację missense. Przegląd literatury ujawnił, że podwyższone poziomy 11-deoksykortyzolu odnotowano u potomstwa z mutacjami DAX1, ale tylko wtedy, gdy mierzono je bardzo wcześnie. Niedawno opisano model myszy wykazujący podwyższony poziom 11-deoksykortykosteronu i dowody na przerost kłębuszków nadnerczy. Wnioskujemy, że badanie DAX1 można rozważyć u pacjentów z laboratoryjnymi dowodami niedoboru 11β-hydroksylazy, zwłaszcza u pacjentów z ciężkim wyniszczaniem soli.

1. Wprowadzenie

X-linked form of adrenal hypoplasia congenita (AHC) jest rzadkim dziedzicznym zaburzeniem, w którym Dorosła Strefa korowa nadnerczy nie rozwija się . Jego przyczyną jest inaktywująca mutacja w genie DAX1 . Gen jest również znany jako gen NROB1(Podrodzina receptorów jądrowych 0, grupa B, członek 1). DAX1 ulega ekspresji w nadnerczach, jajnikach, jądrach oraz rozwijającym się podwzgórzu i przysadce mózgowej. Gen ten działa jako represor czynnika steroidogenezy 1 (SF1), odgrywając w ten sposób kluczową rolę w hamowaniu steroidogenezy . Biorąc pod uwagę rolę DAX1 w hamowaniu steroidogenezy, objawy u pacjentów z inaktywującymi mutacjami w DAX1 wydają się paradoksalne. Pacjenci z X-linked nadnerczy hypoplasia congenita obecne z objawami połączonego niedoboru glikokortykosteroidów i mineralokortykoidów . Jego rozróżnienie od wrodzonego przerostu nadnerczy jest konieczne, ponieważ różnią się metody leczenia i rokowania.

2. Opis przypadku

21-dniowy biały mężczyzna przedstawiony pediatrze z powodu złego karmienia, który zauważył, że nie odzyskał wagi urodzeniowej. Elektrolity zostały zamówione w ramach nieudanego badania, które ujawniło sód 106 mmol/L, potas 7,1 mmol/l i glukozę 1,8 mmol / L. Po pobraniu 17-OH poziomu progesteronu, niemowlę zostało przeniesione do naszego trzeciorzędowego szpitala referencyjnego z powodu zaburzeń elektrolitowych z domniemaną diagnozą wrodzonego rozrostu nadnerczy marnującego sól.

historia narodzin była znacząca dla niezakłóconej ciąży i porodu. Długość urodzeniowa wynosiła 51 cm (65 percentyla). Masa urodzeniowa wynosiła 3,35 kg (37 percentyl). Wyniki Apgar to 8 i 9. Hiperpigmentacja moszny odnotowano przy urodzeniu. Hipoglikemia odnotowano w pierwszym dniu życia. Został zwolniony w drugim dniu życia.

przeszłość medyczna była znacząca dla dwóch poprzednich przyjęć na niezwiązaną hiperbilirubinemię z maksymalnym stężeniem bilirubiny 367 µmol / L. w obu przypadkach był leczony fototerapią. Jego rodzice zauważyli, że jego skóra przez pierwsze trzy tygodnie życia wydawała się coraz bardziej pigmentowana. To “brązowienie” przypisywano fototerapii.

badanie lekarskie po przybyciu ujawniło prawidłowe parametry życiowe i ciśnienie krwi 68/33 mmHg. Jego waga wynosiła 3,1 kg(7. Nie stwierdzono cech dysmorficznych. Badanie narządów płciowych wykazało normalne męskie genitalia z obydwoma jądrami opuszczonymi. Fallus miał normalną długość i kaliber z cewką moczową na końcu. Badanie fizykalne było niezwykłe dla wyraźnego brązowienia skóry.

po przyjęciu na oddział intensywnej terapii dziecięcej pacjent rozpoczął leczenie fludrokortyzonem i dożylne podawanie płynu. Przeszedł test stymulacji ACTH w dużych dawkach, a następnie rozpoczął leczenie glukokortykoidami w dawce początkowej 28 mg/m2 pc. / dobę. Ciężka hiponatremia utrzymywała się pomimo podawania 400 µg/dobę fludrokortyzonu w skojarzeniu z 20 mEq/kg mc./dobę chlorku sodu. Nastąpiła biegunka. Stosowano zwiększające się dawki glikokortykosteroidów do 54 mg / m2 pc. W wieku 5 miesięcy został odstawiony od suplementacji soli, a dawki hydrokortyzonu zostały odstawione do poziomu fizjologicznego. Dawki fludrokortyzonu były stopniowo zmniejszane.

wartości 11-deoksykortyzolu w stymulacji ACTH stały się dostępne na wczesnym etapie tej hospitalizacji i były zgodne z niedoborem 11β-hydroksylazy ze znacznie zwiększonym wyjściowym i stymulowanym poziomem 11-deoksykortyzolu (patrz Tabela 1). 17-hydroksyprogesteron otrzymany od lekarza podstawowej opieki zdrowotnej powrócił do 5,6 pmol/L (normalny do 2,9 pmol/L). Ponieważ 11-deoksykortykosteron (DOC) i 11-deoksykortyzol są podwyższone w niedoborze 21-hydroksylazy, a ponieważ marnowanie soli nie występuje w niedoborze 11-hydroksylazy, niedobór 21-hydroksylazy pozostał przypuszczalną diagnozą. Następnego dnia wyjściowe i stymulowane poziomy progesteronu 17-hydoksy powróciły do normalnego poziomu (4,5 nmol/L), argumentując niedoborem 21-hydroksylazy. Oceniano go pod kątem ewentualnego niedoboru 11β-hydroksylazy. Powtórzenie 11-deoksykortyzolu po 12 dniach leczenia hydrokortyzonem powróciło do 1,49 nmol/L(zakres prawidłowy <.346–4.5).

wysłano testy genetyczne na obecność genu CYP11B1. Kodujące eksony i flankujące sekwencje introniczne wzmacniano PCR i sekwencjonowano w kierunku do przodu i do tyłu, stosując automatyczne fluorescencyjne metody sekwencjonowania dideoksy oraz izoformę mRNA NM_000497 jako sekwencję odniesienia.

przeprowadzono również badania genetyczne na obecność genu DAX1 (NROB1) związanego z wrodzoną hipoplazją nadnerczy związaną z chromosomem X. Kodujące eksony i flankujące sekwencje introniczne zostały wzmocnione PCR i zsekwencjonowane w kierunku do przodu i do tyłu, przy użyciu automatycznych fluorescencyjnych metod sekwencjonowania dideoksy oraz plików referencyjnych NCBI U31929.Gbk (DAX1, mRNA) oraz NM_000475.Gbk (nrob1, mRNA) jako sekwencje referencyjne. Wynik testu był pozytywny na nową mutację missense, która nie została wcześniej opisana. Stwierdzono zmianę Zasady T do C w drugim egzonie, która zastępuje prolinę dla leucyny w kodonie 447. Jego matka była nosicielką tego genu. Ma dwoje starszego rodzeństwa, którzy przeszli testy genetyczne i zostali uznani za nienaruszonych.

3. Dyskusja

tutaj opisujemy znaczne zwiększenie stężenia 11-deoksykortyzolu (związku s) u pacjenta z wyizolowanym AHC wynikającym z mutacji missense w genie DAX1. Uważny przegląd literatury ujawnił sporadyczne doniesienia o zwiększeniu stężenia 11-deoksykortyzolu u innych potomstwa ze znanymi mutacjami DAX1, ale tylko w przypadku pomiaru we wczesnym okresie życia. W jednym z raportów stwierdzono podwyższony poziom 11-deoksykortyzolu u pacjenta z objawami, który był 8-miesięcznym bratem probanda ze znaną mutacją DAX1 . Drugi raport opisuje trzech pacjentów z AHC, z których najmłodszy wykazywał podwyższony poziom 11-deoksykortyzolu w 2 tygodniu życia . Trzeci raport dotyczący dużej grupy pacjentów z kilku rodzin z mutacjami DAX1 wykazał podwyższone stężenie 11-deoksykortyzolu u pacjenta w jednym miesiącu życia, które samoistnie uległo normalizacji po sześciu miesiącach życia .

w przypadku potomstwa z wieloma członkami rodziny,o których wiadomo, że mają mutacje DAX1, można przewidzieć i przeprowadzić pełną diagnostykę hormonalną na wczesnym etapie życia przed rozwojem kryzysów nadnerczy i przed rozpoczęciem leczenia w nagłych wypadkach. W przypadku braku rodzinnych historii mutacji DAX1 (i braku innych stanów związanych z X), kilka czynników może ograniczyć liczbę pacjentów, którzy poddaliby się pomiarom związku S. U pacjentów z izolowaną AHC występują ciężkie kryzysy nadnerczy we wczesnym okresie życia, w czasie, gdy objętość krwi jest bardzo ograniczona i wskazane jest leczenie hydrokortyzonem w nagłych wypadkach. Ponadto, ani AHC, ani niedobór 11β-hydroksylazy nie znajdują się na szczycie diagnozy różnicowej u niemowlęcia z poważnym kryzysem utraty soli. W podręcznikowych przypadkach niedobór 11β-hydroksylazy jest związany z zatrzymaniem sodu, nadciśnieniem i nadmiarem mineralokortykoidów, przypisywanym raczej nagromadzeniu słabych mineralokortykoidów, 11-deoksykortykosteronu (DOC), niż z utratą soli. Ponieważ wiadomo, że niemowlęta wykazują względną oporność na mineralokortykoidy i ponieważ utrata soli była rzadko zgłaszana w niedoborze 11β-hydroksylazy, rozważaliśmy możliwość niedoboru 11β-hydroksylazy u naszego pacjenta .

możliwe powiązanie podwyższonych poziomów 11-deoksykortyzolu z inaktywującymi mutacjami DAX1 staje się bardziej intrygujące w najnowszej generacji modelu myszy nokautującej DAX1. Myszy z inaktywującymi mutacjami DAX1 wykazują oznaki rozrostu kłębuszków nasiennych, który zanika z czasem. Wykazują znaczne podwyższenie stężenia 11-hydroksykortykosteronu (DOC), ale dopiero na wczesnym etapie życia . (Gryzonie wykorzystują kortykosteron zamiast kortyzolu jako główny glikokortykosteroid, prawdopodobnie wynikający z niskiej aktywności 17α-hydroksylazy). Z czasem myszy z nokautem DAX1 rozwijają niedorozwój nadnerczy i niewydolność.

jeśli przemijające znaczne zwiększenie stężenia związków 11-hydroksypregnanu (11-deoksykortyzolu i DOC) jest rzeczywiście stosunkowo konsekwentną wczesną cechą zarówno u myszy, jak i u ludzi z inaktywującymi mutacjami DAX1, to stwierdzenie to może mieć znaczenie kliniczne. Podwyższony poziom 11-deoksykortyzolu może łatwo zmylić klinicystów, kierując nasze myśli z dala od możliwości hipoplazji i w kierunku formy rozrostu nadnerczy, jak miało to miejsce w naszym przypadku. Z drugiej strony, jeśli można wykazać, że zwiększenie stężenia 11-deoksykortyzolu jest wczesną cechą niedoboru DAX1, mogą one być przydatne jako wczesne narzędzia diagnostyczne lub ewentualnie jako testy przesiewowe w AHC.

rozrost kłębuszków zona u myszy może pomóc w wyjaśnieniu paradoksu w literaturze DAX1. DAX1 jest najbardziej znany jako represor dla czynnika steroidogenezy 1 (SF-1), który jest induktorem rozwoju nadnerczy i gonad oraz steroidogenezy. Jeśli DAX1 hamuje steroidogenezę, wydaje się paradoksalne, że inaktywujące mutacje są związane z hipoplazją nadnerczy. Przemijający przerost obserwowany w mysim modelu AHC jest w rzeczywistości bardziej zgodny z oczekiwaniami w obliczu utraty funkcji represora. Opisano co najmniej jednego pacjenta z AHC, u którego wystąpiła przejściowa wystarczalność glikokortykosteroidów, która z czasem słabła .

paradoksalna obserwacja hipoplazji nadnerczy z inaktywacją represji steroidowych została rozwiązana przez obserwację, że w pewnych okolicznościach DAX1 może działać jako wzmacniacz steroidogenezy . DAX1 może tworzyć kompleksy koaktywatorów, które zwiększają ekspresję podzbioru genów steroidogennych w komórkach nadnerczy i gonad .

niezależnie od swojej roli w steroidogenezie, DAX1 wydaje się być ważny w różnicowaniu komórek progenitorowych nadnerczy. Wykazano, że w przypadku braku DAX1 geny zaangażowane w produkcję hormonów steroidowych są przedwcześnie hiperaktywne. Rzeczywiście, knockdown genu DAX1 w embrionalnych komórkach macierzystych powoduje samoistne różnicowanie nadnerczy . Uważa się, że przedwczesna aktywacja DAX1 może zaburzać prawidłowe różnicowanie i strefowanie nadnerczy .

powracającym paradoksem w literaturze dotyczącej wrodzonego rozrostu nadnerczy (ang. congenital adrenal hyperplasia, CAH) są liczne przypadki opisujące “pozornie połączone” niedobory 21-hydroksylazy i 11β-hydroksylazy . Doniesienia te były enigmatyczne, biorąc pod uwagę odległe lokalizacje chromosomowe genów kodujących te dwa enzymy. Biorąc pod uwagę szlak syntezy kortyzolu, nie jest zaskakujące, aby zobaczyć zwiększenie 17-hydroksyprogesteronu w niedoborze 11β-hydroksylazy. Bardziej zagadkowe były doniesienia o zwiększeniu stężenia 11-deoksykortyzolu i DOC w cząsteczkowo potwierdzonym niedoborze 21-hydroksylazy . W tym ostatnim scenariuszu prekursory kortyzolu gromadzą się dystalnie do bloku enzymatycznego. “Dysmat” enzymatycznej funkcji 11β-hydroksylazy jest zaangażowany w zwiększenie aktywności 11-DOC w obecności niedoboru 21-hydroksylazy . Inni autorzy przypisują te wyniki selektywnemu hamowaniu 11β-hydroksylazy przez androgeny nadnerczy działające jako kompetycyjne inhibitory lub pseudosubstraty dla tego enzymu . Spekulujemy, że podobne mechanizmy mogą działać, prowadząc do przejściowego zwiększenia poziomu 11-deoksykortyzolu zarówno w mutacjach DAX1, jak i w niedoborze 21-hydroksylazy. Podobnie, podobne mechanizmy mogą prowadzić do podwyższonego DOC u myszy z mutacjami DAX1 we wczesnym okresie życia.

dalsze badania mierzące 11-deoksykortyzol i DOC u pacjentów z podejrzeniem CAH i AHC przed rozpoczęciem podawania glikokortykosteroidów mogą pomóc w ustaleniu częstości występowania tych podwyższeń w wrodzonych zaburzeniach nadnerczy.

ten przypadek pokazuje, że zwiększenie stężenia 11-deoksykortyzolu może być stosunkowo częste u pacjentów z AHC, ale być może dopiero na wczesnym etapie życia. Ten przypadek ilustruje równoległość między ludzkim AHC a mysim modelem AHC, który wykazuje przejściową nadczynność nadnerczy, która zanika z czasem. Ten przypadek podkreśla również znaczenie potwierdzających badań etiologicznych we wszystkich przypadkach niewyjaśnionej niewydolności nadnerczy w niemowlęctwie.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.