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Pouco antes de Wang recebeu essa chamada, publicou um trabalho na Nature Medicine (2016), no qual ele e seus colegas tinham mostrado que os sintomas da esclerose lateral amiotrófica em ratos pode ser completamente revertida pela infusão de uma pequena molécula de peptídeo, PM1. Wang mostrou que PM1, um inibidor de uma proteína mutante e disfuncional, proteína de ligação do DNA TAR 43 (TDP-43), poderia aliviar a disfunção mitocondrial e perda neuronal, e poderia melhorar significativamente a função motora e cognitiva em ratos previamente debilitados.Wang é perturbado pelo fato de que PM1 não é uma droga viável em humanos e que ele ainda não pode dar uma mão ao Pai problemático. No entanto, ele está confiante de que existem outras drogas seguras e eficazes que poderiam imitar as ações da PM1. Só tem de encontrar um, com pressa.

a equipa de Wang publicou um estudo na edição de janeiro de 2017 da terapia Molecular que é vista como confirmando a relevância desta via neurotóxica, de acordo com um editorial de acompanhamento por Eloise Hudry, PhD, da unidade de pesquisa da doença de Alzheimer na Harvard Medical School. Este artigo também confirma a inibição do TDP-43 como uma opção terapêutica viável para o tratamento de doenças neurológicas, incluindo a doença de Alzheimer.

atualmente, a maioria dos cientistas não vê uma ligação entre a ALS e a doença de Alzheimer, demência frontotemporal (DTF), ou outras demências. A comunidade médica tem por décadas atribuído os sintomas de alguns destes distúrbios à acumulação de placa amilóide no cérebro. In The Nature Medicine paper, Wang and his colleagues described the accumulation of TDP-43 in the neuronal mitochondria of mice with ALS and FTD. Verificou-se que as mutações associadas a ambas as doenças estavam ligadas à localização TDP-43 dentro da mitocôndria. Esta descoberta crucial aponta para uma causa comum de ambas as doenças neurológicas, tais como demência e doenças neuronais motoras, tais como a ela e a doença de Parkinson.

a equipa de Wang descobriu que o tipo selvagem (WT) e o TDP-43 mutante se ligam preferencialmente ao mensageiro transcrito das mitocôndrias RNAs que codificam subunidades do complexo respiratório I ND3 e ND6, prejudicam a sua expressão e causam a desmontagem complexa I. Eles então descobriram que a supressão da localização mitocondrial TDP-43 elimina a disfunção mitocondrial e perda neuronal induzida pela TDP-43, e melhora os fenótipos do mutante transgênico TDP-43 ratinhos. Os estudos de Wang ligam a toxicidade TDP-43 diretamente à bioenergética mitocondrial e sugerem que o alvo do TDP-43 pode fornecer uma abordagem terapêutica promissora no tratamento destas doenças aparentemente díspares.

“o resultado surpreendeu todos no meu laboratório”, disse Wang. “Mesmo os ratos com insuficiência motora e cognitiva grave mostraram uma rápida melhoria nos sintomas da doença após a perfusão do peptídeo, PM1. Ratos previamente demented foram capazes de aprender labirintos novamente e aqueles com deficiência motora severa foram logo capazes de andar normalmente. Parecia milagroso. Ficámos atordoados.”

a fim de encontrar rapidamente uma droga que possa reproduzir com segurança os efeitos da PM1, Wang e seus colegas estão investigando a Biblioteca da Food and Drug Administration de 700 medicamentos órfãos aprovados. A equipa desenvolveu um ensaio que revela rapidamente os efeitos destes fármacos na acumulação TDP-43. Uma vez que um candidato seja identificado, o caminho para a clínica será muito simplificado, porque as drogas já são aprovadas pela FDA.

“isso será muito mais rápido e menos caro do que criar uma nova droga, testá-la, obter aprovação da FDA, e trazê-la ao mercado”, disse Wang. “Sabemos que poderíamos potencialmente ajudar milhões de pessoas se encontrássemos uma droga que erradicasse de forma segura e eficaz o TDP-43. A nossa forma mais rentável e eficiente de o fazer rapidamente é investigar minuciosamente a Biblioteca da FDA.”

Wang’s work has catched the attention of the Alzheimer Drug Discovery Foundation (ADDF). Recebeu recentemente uma grande subvenção do in support of a project the ADDF calls ” Mitochondrial TDP-43 as a Novel Therapeutic Target for FTD.”Wang e seus colegas estão ansiosos para transformar suas descobertas em terapias.Wang começou a desenvolver pequenas proteínas que impedem o TDP-43 de atingir a mitocôndria nas células nervosas humanas, e tem uma patente pendente para a molécula terapêutica utilizada no estudo.

actualmente não existe tratamento disponível para a ela ou para a DTF. A expectativa média de vida das pessoas diagnosticadas com ela é de apenas três anos, de acordo com a associação ALS.

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