redução da diferença de oxigénio arteriovenoso na insuficiência cardíaca em doentes com fracção de ejecção preservada: o fenótipo oxidativo muscular está certamente envolvido?

a insuficiência cardíaca (HF) está intrinsecamente associada a uma capacidade de exercício funcional deficiente, conduzindo a uma morbilidade e mortalidade substanciais.1 Compreender a etiologia e a fisiopatologia da intolerância ao exercício (IE) no HF continua a ser essencial para o advento de novas terapias, particularmente no que diz respeito a ∼50% dos doentes que apresentam HF com fracção de ejecção preservada (HFpEF), para os quais não foi encontrado tratamento eficaz até à data.2 O consumo de oxigénio de pico (O2) (VO2peak), provocado pelo exercício dinâmico incremental envolvendo >50% da massa muscular total (esteira, ergómetro de ciclo), é considerado uma marca de tolerância ao exercício com alto valor prognóstico.3 teoricamente, a deficiência de qualquer etapa da cadeia de transporte e utilização do O2 poderia explicar a limitação do VO2peak em HFpEF. É necessário um exame exaustivo dos determinantes do VO2peak, a fim de determinar quais os mecanismos que devem ser principalmente orientados para a terapia.

VO2peak em seres humanos saudáveis é principalmente determinado pela distribuição convectiva de O2, que é uma função do Pico cardíaco (Qpeak) e conteúdo de O2 arterial, em conformidade com o princípio Fick.4

VO2peak=Qpeak×arteriovenousO2 diferença (a-vO2diff)

em Relação HFpEF pacientes, marcadamente baixa VO2peak níveis estão consistentemente associados com diminuição da Qpeak e subsequente incapacidade para entregar O2 suficiente para lidar com o aumento de demandas metabólicas.5-9 Além disso, a anemia, diagnosticada pela concentração da hemoglobina (Hb) afecta ≥43% dos doentes com HFpEF.Observou-se diminuição do volume total de glóbulos vermelhos circulantes (RBCV) em nove dos 10 doentes com hfpef com anemia baseada no Hb,apresentando assim um défice na capacidade total de carga de O2 no sangue. Juntamente com factores cardíacos e hematológicos, uma limitação periférica na forma de redução do Pico a-vO2diff é também aparente numa fracção dos estudos com HFpEF.7-9 importante, o pico reduzido a-vO2diff tem sido retratado como a característica dominante subjacente IE em hfpef8,9 com anomalias na morfologia do músculo esquelético (SM) e função como culpados primários.12 Além disso, nas recentes orientações de treino de exercícios (ET) para HF, foi postulado que o exercício local (extensor do joelho) que visava principalmente adaptações de SM poderia ser mais eficaz para melhorar o VO2PEAK do que o ET aeróbico bem estabelecido que envolve uma grande massa de SM (por exemplo, caminhada, ciclismo).13 dada a relevância do paradigma “periférico” para a prescrição de ET futura em pacientes com HFpEF, gostaríamos de ponderar as evidências atuais com base na Fisiologia Integrativa do som, com a tentativa de facilitar uma próxima compreensão robusta da IE em HFpEF.

Peak a-vO2diff is commonly seen as a proxy of the capacity of SM to extract (and metabolise) O2 from the circulation. As variáveis que facilitam a difusão do O2 a partir de fibras capilares em fibras SM e a utilização do O2, tais como a capilarização e a densidade do volume mitocondrial (MitoVD), são frequentemente consideradas para determinar o pico a-vO2diff.7,8 suporte ou refutação desta construção pode ser derivado de modelos experimentais clássicos que se dedicam à fisiologia muscular.Por exemplo, reduções substanciais na capilarização da SM, MitoVD e capacidade oxidativa são tipicamente observadas com repouso prolongado em indivíduos saudáveis.15 não obstante, o pico a-vO2diff permanece inalterado após o repouso da cama.15,16 este resultado aparentemente contraintuitivo pode estar relacionado com o fato de que a capacidade oxidativa mitocondrial da SM excede largamente a entrega de O2 no VO2peak em humanos saudáveis.17,18 da mesma forma, estudos recentes de cateterização demonstram uma reserva funcional duas vezes superior na extração de SM O2 no VO2peak em indivíduos não treinados.Nesta linha, a manipulação do teor mitocondrial de Murino SM (-30% em relação aos níveis normais) e da capacidade oxidativa (-60% a -85%) não reduziu o VO2peak, enquanto a anemia o fez.As provas humanas e animais coincidem, portanto, no facto de o fenótipo oxidativo do SM parcialmente comprometido não poder limitar o pico a-vO2diff, o que denota um certo “excedente muscular” durante um grande exercício de massa de SM, conhecido por ser principalmente limitado pela capacidade de fornecimento de O2 Convectivo.18,21 redução da capacidade oxidativa do SM pode, no entanto, afetar a extração do O2 com exercício envolvendo menor massa do SM (< 50% da massa total do SM), assim menos restringida pela entrega finita do O2, tais como cranking de dois braços ou extensão do joelho de uma perna, na medida em que o consumo in vivo do O2 atinge a capacidade oxidativa do SM mitocondrial medida ex vivo.No entanto, no que se refere à avaliação estabelecida da capacidade de exercício através de um grande exercício SM, as alterações na morfologia e/ou capacidade metabólica do SM não devem ser consideradas inequivocamente como afectando o pico a-vO2diff.

qualquer forma de HF é parcialmente caracterizada por inactividade física. Consequentemente, as anomalias do SM podem estar presentes no HFpEF, plausivelmente atribuídas a descondições físicas em vez de miopatia específica da doença.Foram recentemente realizados estudos pioneiros de biópsia que avaliam o fenótipo SM em doentes com HFpEF.23-25 Herein, Molina et al. encontrado menor (até -46%) conteúdo mitocondrial de SM e capacidade oxidativa em comparação com controles saudáveis de idade igualada.Os sujeitos do estudo desta investigação não foram acompanhados por níveis de actividade física, tamanho ou composição corporal, doentes com HFpEF com índice de Massa Corporal (IMC) mais elevado (+33%) e Percentagem de gordura corporal (+43%) em relação aos controlos.Na verdade, a diferença de grupo no teor mitocondrial de SM desapareceu quando ajustada pelo IMC.25 isto concorda com o papel dominante do tamanho do corpo em comparações de fenótipo SM,26 e sugere que a diferença no conteúdo mitocondrial é o tamanho do corpo – ou adiposidade-dependente.O mesmo grupo de investigação também relatou níveis elevados de gordura intermuscular dependente do IMC23, bem como uma percentagem mais baixa de fibras do tipo 1,24 possivelmente reduzindo o potencial da máquina oxidativa, em hfpef vs idade – mas não em indivíduos de controlo compatíveis com o IMC. Independentemente disso, se a tolerância ao exercício em HFpEF foi limitada por qualquer variável SM, devem surgir relações significativas com o pico a-vO2diff/VO2peak. Embora o a-vO2diff não tenha sido medido nos estudos acima mencionados,23-25 é digno de nota que nenhuma variável SM foi associada ao VO2peak apenas na coorte de HFpEF.23-25 In contrast, VO2peak is a linear function of variables underlying convective O2 delivery such as maximal heart rate or stroke volume in HFpEF, 5-9 concurring with the predominant central limitation of VO2peak in sedentary individuals.Ainda permanece por resolver se as divergências de SM do fenótipo saudável (principalmente) determinam IEE em doentes com HFpEF.

outra restrição postulada de pico a-vO2diff em HFpEF é a diminuição da difusão de O2 do capilar para SM, como inferido a partir da capacidade de difusão de O2 atenuada SM (DMO2) no exercício de ciclo incremental de pico.27 a avaliação da DMO2 merece especial atenção. DMO2 é calculado como:28

LegVO2÷SMO2 pressuregradient (SMΔO2, fromcapillarytomitochondria)

Enquanto perna VO2 pode ser medido de facto, SMΔO2 é estimado em um complicado maneira.A pressão capilar média de O2 é aproximada por um procedimento de integração para a frente utilizando a pressão arterial e femoral venosa de O2 na premissa de que a heterogeneidade da perfusão/VO2 e o desvio perfusional ou difusional são negligenciáveis no tecido SM e adjacente28 – uma hipótese actualmente insustentável.30,31 além disso, o DMO2 é determinado pelo fluxo sanguíneo das pernas (LBF), que pode, de facto, estar substancialmente comprometido (até -40%) em doentes com HFpEF.32 razoavelmente, o DMO2 não pode ser determinado diretamente quando a entrega LBF e o O2 da perna é limitada pela capacidade de bombeamento do coração em falha. Estudos Futuros de avaliação da DMO2 podem considerar a manipulação experimental do parto do O2 da perna, por exemplo, alterando a capacidade de carga do O2 sanguíneo, preservando simultaneamente a pressão arterial do O2 parcial, em indivíduos de controlo relativamente a doentes com HFpEF.33 colectivamente considerado, o DMO2, tal como actualmente determinado, é um parâmetro único que não dissocia a capacidade de difusão estrita do SM O2 da distribuição do fluxo sanguíneo (BFD) e da distribuição convectiva do O2.Idealmente, qualquer contribuição do fenótipo oxidativo de SM para a extracção de O2 deve ser identificada utilizando medidas de a-vO2diff em todo o SM activo. No entanto, todos os estudos que descrevem um pico reduzido de a-vO2diff em doentes com HFpEF avaliaram sangue arterial e venoso misto ou estimaram a-vO2diff a partir do Fick equation7–9 com base nas medições VO2peak e Qpeak, em que este último apresenta baixa fiabilidade se determinado de forma não invasiva.Os resultados obtidos a partir de análises mistas de sangue venoso ou de estimativas indirectas oferecem menos certezas do que as investigações invasivas que recolhem amostras de sangue venoso drenante SM. Curiosamente, até à data, o único estudo de cateterização que recolheu amostras de sangue da veia femoral profunda, maximizando assim a proporção de SM activo de irrigação sanguínea analisado, revelou extracção quase completa de O2 em VO2peak em doentes com HFpEF, que até excedeu a dos controlos com a idade correspondente.Isto sugere que o pico Sistémico a-vO2diff pode ser dissociado do SM a-vO2diff em doentes com HFPEF devido a DFB deficiente, uma característica reconhecida em indivíduos mais velhos.O declínio estabelecido relacionado com a idade e a HFpEF da condutância vascular da perna secundária à atividade nervosa simpática muscular aumentada,38-40 pode reduzir LBF e, assim, o pico Sistémico a-vO2diff, independentemente de alterações no fenótipo oxidativo do SM. Uma questão metodológica adicional relativa à evidência atual de redução do Pico de a-vO2diff em pacientes com HFpEF é a inclusão de uma maior porcentagem de mulheres em grupos de HFpEF versus grupos de controle,7-9 um aspecto problemático dado o impacto inerente da capacidade de carga de O2 no sangue inferior feminino em a-vO2diff.41 em última análise, até que mais evidências (comparadas com o sexo) estejam disponíveis fornecendo avaliações diretas da extração de SM O2 no VO2peak, o paradigma “periférico” de IE em HFpEF, como baseado em anormalidades de SM, continuará a ser uma hipótese convincente, mas não comprovada.

contribuição do autor

DM concebeu e redigiu o manuscrito. CL revisou criticamente o manuscrito. Ambos os autores deram a aprovação final e concordam em ser responsáveis por todos os aspectos do trabalho garantindo integridade e precisão.

Declaração de interesses conflitantes

o(S) autor (es) declarou não haver potenciais conflitos de interesses no que diz respeito à investigação, autoria e/ou publicação deste artigo.

financiamento

o(s) Autor (ES) não recebeu apoio financeiro para a investigação, autoria e/ou publicação deste artigo.

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