reduceret arteriovenøs iltforskel i hjertesvigt med konserverede udstødningsfraktionspatienter: er den muskeloksidative fænotype bestemt involveret?

hjertesvigt (hf) er iboende forbundet med nedsat funktionel træningskapacitet, hvilket fører til betydelig sygelighed og dødelighed.1 forståelse af ætiologi og patofysiologi af træningsintolerance (EI) i HF er fortsat afgørende for fremkomsten af nye terapier, især vedrørende 50% af patienterne, der præsenterer med HF med konserveret udstødningsfraktion (HFpEF), for hvem der ikke er fundet nogen effektiv behandling indtil videre.2 Peak ilt (O2) forbrug (VO2peak), som fremkaldt af trinvis dynamisk træning, der involverer >50% af den samlede muskelmasse (løbebånd, cyklus ergometer), betragtes som et kendetegn for træningstolerance med høj prognostisk værdi.3 teoretisk set kunne forringelsen af ethvert trin i O2-transport-og udnyttelseskæden forklare begrænsningen af VO2peak i HFpEF. En udtømmende undersøgelse af determinanterne for VO2peak er nødvendig for at fastslå, hvilke mekanismer der primært skal målrettes mod terapi.

VO2peak hos raske mennesker bestemmes hovedsageligt af konvektiv O2-levering, som er en funktion af peak cardiac output (Kpeak) og arterielt O2-indhold, der er i overensstemmelse med Fick-princippet.4

VO2peak = relativ arteriovenousO2 forskel (a-vO2diff)

med hensyn til HFpEF-patienter er markant lave VO2peak-niveauer konsekvent forbundet med nedsat Kpeak og efterfølgende manglende evne til at levere tilstrækkelig O2 til at klare øgede metaboliske krav.5-9 desuden påvirker anæmi, som diagnosticeret ved hæmoglobinkoncentration (HB), 43% af HFpEF-patienterne.10 nedsat total cirkulerende røde blodlegemer (RBCV) observeres hos ni ud af 10 hfpef-patienter med Hb-baseret anæmi,hvoraf 11 har et underskud i Total O2-bæreevne i blodet. Sammen med hjerte-og hæmatologiske faktorer er en perifer begrænsning i form af reduceret top a-vO2diff også tydelig i en brøkdel af hfpef-undersøgelser.7-9 det er vigtigt, at reduceret top a-vO2diff er blevet portrætteret som det dominerende træk,der ligger til grund for EI i HFpEF8, 9 med anomalier i skeletmuskulatur (SM) morfologi og funktion som primære syndere.12 i de seneste retningslinjer for træningstræning (et) for HF er det desuden blevet hævdet, at lokal (knæforlængerøvelse), der primært er rettet mod SM-tilpasninger, kan være mere effektiv til at forbedre VO2peak end veletableret aerob ET, der involverer stor SM-masse (f.eks.13 i betragtning af relevansen af det’ perifere ‘ paradigme for fremtidig et-recept hos hfpef-patienter, vi vil gerne overveje aktuelle beviser på baggrund af sund integrativ fysiologi med forsøget på at lette en kommende robust forståelse af EI i HFpEF.

Peak a-vO2diff ses almindeligvis som en fuldmagt til SM ‘ s evne til at ekstrahere (og metabolisere) O2 fra kredsløbet. Variabler, der letter O2-diffusion fra kapillær til SM-fibre og O2-udnyttelse, såsom kapillarisering og mitokondriel volumendensitet (MitoVD) anses ofte for at bestemme peak a-vO2diff.7,8 støtte eller tilbagevisning af denne konstruktion kan udledes af klassiske eksperimentelle modeller, der dykker ned i muskelfysiologi.14 f.eks. observeres der typisk betydelige fald i SM-kapillarisering, mitovd og iltningskapacitet ved længerevarende sengeleje hos raske individer.15 uanset, peak a-vO2diff forbliver uændret efter sengeleje.15,16 dette tilsyneladende kontraintuitive resultat kunne relateres til det faktum, at SM mitokondriel oksidativ kapacitet stort set overstiger O2-levering ved VO2peak hos raske mennesker.17,18 ligeledes, nylige kateteriseringsundersøgelser viser en dobbelt funktionel reserve i SM O2-ekstraktion ved VO2peak hos utrænede individer.19 i denne linje reducerede manipulation af Murin SM mitokondrie indhold (-30% i forhold til normale niveauer) og oksidativ kapacitet (-60% til -85%) ikke VO2peak, mens anæmi gjorde det.20 beviser for mennesker og dyr falder således sammen, idet delvist svækket SM-iltning fænotype muligvis ikke begrænser peak a-vO2diff, hvilket betegner et vist ‘muskeloverskud’ under stor SM-masseøvelse, der vides at være primært begrænset af den konvektive O2-leveringskapacitet.18,21 reduceret SM-iltningskapacitet kan dog påvirke O2-ekstraktion med træning, der involverer mindre SM-masse (<50% af den samlede SM-masse), hvilket således er mindre begrænset af den endelige O2-levering, såsom toarms krumtapning eller knæforlængelse med et ben, idet in vivo O2-forbrug når SM-mitokondriel iltningskapacitet målt tidligere.17 hvad angår den fastlagte vurdering af træningskapacitet ved hjælp af stor SM-træning, bør ændringer i SM-morfologi og/eller metabolisk kapacitet ikke utvetydigt tages for at påvirke peak a-vO2diff.

enhver form for HF er delvis karakteriseret ved fysisk inaktivitet. Følgelig, SM-abnormiteter kan være til stede i HFpEF, sandsynligvis tilskrevet fysisk dekonditionering snarere end sygdomsspecifik myopati.22 banebrydende biopsiundersøgelser, der vurderer SM-fænotype hos hfpef-patienter, er for nylig blevet udført.23-25 heri, Molina et al. fundet lavere (op til -46%) SM mitokondrie indhold og oksidativ kapacitet sammenlignet med sunde aldersmatchede kontroller.25 forsøgspersonerne i denne undersøgelse blev ikke matchet med fysiske aktivitetsniveauer, kropsstørrelse eller sammensætning, hfpef-patienter, der præsenterede højere kropsmasseindeks (BMI) (+33%) og procentdel kropsfedt (+43%) i forhold til Kontroller.25 faktisk forsvandt gruppeforskellen i SM mitokondrielt indhold, når den blev justeret med BMI.25 Dette stemmer overens med den dominerende rolle af kropsstørrelse på SM – fænotypesammenligninger,26 og antyder, at forskellen i mitokondrielt indhold er kropsstørrelsesafhængig.25 den samme forskningsgruppe har også rapporteret forhøjet BMI-afhængig intermuskulært fedt23 samt lavere procentdel af type 1 – fibre,24 muligvis begrænser det oksidative maskiners potentiale hos hfpef vs alder-men ikke BMI-matchede kontrolindivider. Uanset om træningstolerance i HFpEF var begrænset af enhver SM-variabel, skulle der opstå betydelige forhold til peak a-vO2diff/VO2peak. Mens a-vO2diff ikke blev målt i de førnævnte undersøgelser,23-25 det er bemærkelsesværdigt, at ingen SM-variabel var forbundet med VO2peak i HFpEF-kohorten alene.23-25 i modsætning hertil er VO2peak en lineær funktion af variabler,der ligger til grund for konvektiv O2-levering, såsom maksimal puls eller slagvolumen i HFpEF, 5-9 i overensstemmelse med den dominerende centrale begrænsning af VO2peak hos stillesiddende individer.4 Det er endnu uløst, om SM-afvigelser fra den sunde fænotype (primært) bestemmer EI hos hfpef-patienter.

en anden postuleret begrænsning af peak a-vO2diff i HFpEF er nedsat O2-diffusion fra kapillær til SM, som udledt af svækket SM O2-diffusionskapacitet (DMO2) ved maksimal trinvis cyklusøvelse.27 vurderingen af DMO2 fortjener særlig opmærksomhed. DMO2 beregnes som:28

LegVO2 Larus SMO2 presgradient (SM LARUS2, fromkapillarytomitochondria)

mens Ben VO2 kan måles de facto, estimeres SM LISTO2 på en indviklet måde.29 gennemsnitligt kapillært O2-tryk tilnærmes ved en fremadintegrationsprocedure ved anvendelse af arterielt og femoral venøst O2-tryk på den forudsætning, at perfusion/VO2 heterogenitet og perfusion eller diffusionshunt er ubetydelige i SM og tilstødende væv28 – en i øjeblikket uholdbar antagelse.30,31 derudover bestemmes DMO2 af benblodstrøm (LBF), som faktisk kan være væsentligt nedsat (op til -40%) hos hfpef-patienter.32 med rimelighed kan DMO2 ikke bestemmes direkte, når levering af LBF og ben O2 er begrænset af pumpekapaciteten i det svigtende hjerte. Kommende undersøgelser, der vurderer DMO2, kan overveje den eksperimentelle manipulation af ben O2-levering, f.eks. via ændring af O2-bæreevne i blodet, mens arterielt O2-partialtryk bevares, hos kontrolindivider i forhold til hfpef-patienter.33 samlet betragtet er DMO2, som i øjeblikket bestemt, en klumpet parameter, der ikke adskiller streng SM O2-diffuserende kapacitet fra blodstrømfordeling (BFD) og konvektiv O2-levering.

ideelt set bør ethvert bidrag fra SM ‘ S oksidative fænotype til O2-ekstraktion identificeres ved hjælp af A-vO2diff-foranstaltninger på tværs af aktiv SM. Imidlertid, alle undersøgelser, der beskriver en reduceret top a-vO2diff hos hfpef-patienter, målte arterielt og blandet venøst blod eller estimeret a–vO2diff fra Fick-ligningen7-9 baseret på vo2peak og Kpeak målinger, hvor sidstnævnte præsenterer lav pålidelighed, hvis den bestemmes ikke-invasivt.36 resultater afledt af blandet venøst blod eller indirekte skøn giver mindre sikkerhed end invasive undersøgelser prøveudtagning af venøst blod, der dræner SM. Spændende, til dato den eneste kateteriseringsundersøgelse, der har udtaget blod fra den dybe lårbensven, således maksimering af andelen af analyseret blodvandende aktiv SM, afslørede næsten fuldstændig O2-ekstraktion ved VO2peak hos hfpef-patienter, som endda oversteg den for aldersmatchede kontroller.37 Dette antyder, at systemisk top a-vO2diff kan adskilles fra SM a-vO2diff hos hfpef-patienter på grund af nedsat BFD, et anerkendt træk hos ældre individer.34 det etablerede alders-og HFpEF-relaterede fald i vaskulær konduktans i benene sekundært til forstørret muskel sympatisk nerveaktivitet,38-40 kan reducere LBF og derved systemisk top a-vO2diff, uafhængigt af ændringer i SM oksidativ fænotype. Et yderligere metodologisk spørgsmål vedrørende nuværende bevis for reduceret top a-vO2diff hos hfpef-patienter er inkluderingen af en højere procentdel af kvinder i HFpEF versus kontrolgrupper,7-9 et problematisk aspekt i betragtning af den iboende virkning af kvindelig lavere blod O2 bæreevne på a-vO2diff.41 i sidste ende, indtil flere (kønsmatchede) beviser bliver tilgængelige, der giver direkte vurderinger af SM O2-ekstraktion ved VO2peak, vil det ‘perifere’ paradigme for EI i HFpEF, som bygger på SM-abnormiteter, forblive en overbevisende, men uprøvet hypotese.

Forfatterbidrag

DM udtænkt og udarbejdet manuskriptet. Cl reviderede manuskriptet kritisk. Begge forfattere gav endelig godkendelse og er enige om at være ansvarlige for alle aspekter af arbejdet, der sikrer integritet og nøjagtighed.

Erklæring om modstridende interesser

forfatteren/forfatterne erklærede ingen potentielle interessekonflikter med hensyn til forskning, forfatterskab og / eller offentliggørelse af denne artikel.

finansiering

forfatteren(e) modtog ingen økonomisk støtte til forskning, forfatterskab og/eller offentliggørelse af denne artikel.

Jørgensen, B, Jørgensen, GC. Epidemiologi og ætiologi af hjertesvigt. Nat Rev Cardiol 2016; 13: 368-378.
Google Scholar / Crossref / Medline / ISI
afbalancering af beviserne for de kardiovaskulære determinanter for forbedring af iltoptagelsen efter udholdenhedstræning hos ældre: hvad er de næste trin? Eur J Forrige Cardiol 2016; 23: 730-732.
Google Scholar / SAGE Journals | ISI
Kodama, s, Saito, K, Tanaka, S. kardiorespiratorisk fitness som en kvantitativ forudsigelse for dødelighed af alle årsager og hjerte-kar-hændelser hos raske mænd og kvinder: en metaanalyse. JAMA 2009; 301: 2024-2035.
Google Scholar / Crossref / Medline / ISI
Montero, D, Canestro, C. udholdenhedstræning og maksimalt iltforbrug med aldring: rolle for maksimal hjerteproduktion og iltudvinding. Eur J Forrige Cardiol 2016; 23: 733-743.
Google Scholar / SAGE Journals | ISI
Abudiab, MM, Redfield, MM, Melenovsky, V. Hjerteudgangsrespons til motion i forhold til metabolisk efterspørgsel ved hjertesvigt med bevaret udstødningsfraktion. Eur J Hjertesvigt 2013; 15: 776-785.
Google Scholar / Crossref / Medline / ISI
Santos, m, Opotovsky, AR, Shah, AM. Central hjertegrænse til aerob kapacitet hos patienter med anstrengende pulmonal venøs hypertension: implikationer for hjertesvigt med bevaret udstødningsfraktion. Circ Hjertesvigt 2015; 8: 278-285.
Google Scholar / Crossref / Medline / ISI
Bhella, PS, Prasad, a, Heinicke, K. unormal hæmodynamisk respons på træning i hjertesvigt med bevaret udstødningsfraktion. Eur J Hjertesvigt 2011; 13: 1296-1304.
Google Scholar / Crossref / Medline / ISI
Dhakal, BP, Malhotra, R, Murphy, RM. Mekanismer for træningsintolerance i hjertesvigt med bevaret udstødningsfraktion: rollen som unormal perifer iltekstraktion. Circ Hjertesvigt 2015; 8: 286-294.
Google Scholar / Crossref / Medline / ISI
Haykovsky, MJ, Brubaker, PH, John, JM. Determinanter for træningsintolerance hos ældre patienter med hjertesvigt med bevaret udstødningsfraktion. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 265-274.
Google Scholar / Crossref / Medline / ISI
Berry, C, Hogg, K, Norrie, J. hjertesvigt med bevaret venstre ventrikulær systolisk funktion: et hospital kohortestudie. Hjerte 2005; 91: 907-913.
Google Scholar / Crossref / Medline / ISI
Abramov, D, Cohen, RS, kat, SD. Sammenligning af blodvolumenegenskaber hos anæmiske patienter med lave versus konserverede venstre ventrikulære udstødningsfraktioner. Am J Cardiol 2008; 102: 1069-1072.
Google Scholar / Crossref / Medline / ISI
Maurer, FRK. Træningsintolerance ved hjertesvigt med bevaret udstødningsfraktion: skiftende fokus fra hjertet til perifer skeletmuskulatur. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 129-131.
Google Scholar / Crossref / Medline / ISI
Fleg, Jl, Cooper, LS, Borlaug, BA. Træningstræning som terapi for hjertesvigt: nuværende status og fremtidige retninger. Circ Hjertesvigt 2015; 8: 209-220.
Google Scholar / Crossref / Medline / ISI
Gram, m, Dahl, r, Dela, F. fysisk inaktivitet og muskeloksidativ kapacitet hos mennesker. Eur J Sport Sci 2014; 14: 376-383.
Google Scholar / Crossref / Medline / ISI
Ferretti, G, Antonutto, G, Denis, C. samspillet mellem centrale og perifere faktorer til begrænsning af maksimalt O2-forbrug hos mennesker efter langvarig sengeleje. J Physiol 1997; 501: 677-686.
Google Scholar / Crossref / Medline / ISI
Convertino, VA . Cardiovascular consequences of bed rest: Effect on maximal oxygen uptake. Med Sci Sports Exerc 1997; 29: 191–196.
Google Scholar | Crossref | Medline | ISI
Boushel, R, Gnaiger, E, Calbet, JA. Muscle mitochondrial capacity exceeds maximal oxygen delivery in humans. Mitochondrion 2011; 11: 303–307.
Google Scholar | Crossref | Medline | ISI
Montero, D, Cathomen, A, Jacobs, RA. Hæmatologiske snarere end skeletmuskulaturtilpasninger bidrager til stigningen i maksimal iltoptagelse induceret af moderat udholdenhedstræning. J Physiol 2015; 593: 4677-4688.
Google Scholar / Crossref / Medline / ISI
Calbet, JA, Losa-Reyna, J, Torres-Peralta, R. begrænsninger for ilttransport og-udnyttelse under sprintøvelse hos mennesker: bevis for en funktionel reserve i muskel O2-spredningskapacitet. J Physiol 2015; 593: 4649-4664.
Google Scholar / Crossref / Medline / ISI
Davies, kj, makker, JJ, Brooks, GA. Muskel mitokondrie bioenergetik, iltforsyning og arbejdskapacitet under kosten jernmangel og repletion. Am J Physiol 1982; 242: 418-427.
Google Scholar / Medline / ISI
Levine, BD . Vo2maks: Hvad ved vi, og hvad har vi stadig brug for at vide? J Physiol 2008; 586: 25-34.
Google Scholar / Crossref / Medline / ISI
Rehn, TA, Munkvik, M, Lunde, PK. Intrinsiske skeletmuskelændringer hos patienter med kronisk hjertesvigt: en sygdomsspecifik myopati eller et resultat af dekonditionering? Hjerte Mislykkes Rev 2012; 17: 421-436.
Google Scholar / Crossref / Medline / ISI
skeletmuskulatur sammensætning og dens relation til motion intolerance hos ældre patienter med hjertesvigt og bevaret uddrivningsfraktion. Am J Cardiol 2014; 113: 1211-1216.
Google Scholar / Crossref / Medline / ISI
Niels, Niels, B, Kraus, vi. Skeletmuskulatur abnormiteter og motion intolerance hos ældre patienter med hjertesvigt og bevaret uddrivningsfraktion. Am J Physiol Hjerte Circ Physiol 2014; 306: H1364-H1370.
Google Scholar / Crossref / Medline / ISI
Molina, AJ, BHARADVAJ, MS, Van Horn, C. skeletmuskel mitokondrie indhold, oksidativ kapacitet og mfn2-ekspression reduceres hos ældre patienter med hjertesvigt og bevaret udstødningsfraktion og er relateret til træningsintolerance. JACC hjertesvigt 2016; 4: 636-645.
Google Scholar / Crossref / Medline / ISI
Lundby, C, Montero, D, Gehrig, S. fysiologiske, biokemiske, antropometriske og biomekaniske påvirkninger på motion økonomi hos mennesker. Scand J Med Sci Sport. Epub forud for print 5 februar 2017. DOI: 10.1111 / sms.12849.
Google Scholar / ISI
Houstis, N, Eisman, A, Pappagianopoulos, P. Træningsintolerance i HFPEF: den kritiske rolle af skeletmuskeldiffusionskapacitet og udfordringen med flere ilttransportdefekter. J Am Coll Cardiol 2016; S67.13: 1481–1481.
Google Scholar | Crossref | ISI
Wagner, PD . Gas exchange and peripheral diffusion limitation. Med Sci Sports Exerc 1992; 24: 54–58.
Google Scholar | Crossref | Medline | ISI
Roca, J, Hogan, MC, Story, D. Evidence for tissue diffusion limitation of vo2max in normal humans. J Appl Physiol (1985) 1989; 67: 291–299.
Google Scholar | Crossref | Medline | ISI
Piiper, J . Perfusion, diffusion og deres heterogeniteter begrænser blod-væv O2 overførsel i muskler. Acta Physiol Scand 2000; 168: 603-607.
Google Scholar / Crossref / Medline
Kalliokoski, KK, Kemppainen, J, Larmola, K. Muskelblodstrøm og strømnings heterogenitet under træning studeret med positronemissionstomografi hos mennesker. Eur J Appl Physiol 2000; 83: 395-401.
Google Scholar / Crossref / Medline / ISI
Lee, J, Barrett-O ‘ Keefe, J, Nelson, A. Bevis for nedsat vasodilatation under træning i hjertesvigt med bevaret udstødningsfraktion. FASEB 2014; 28(tillæg): 1156.3–1156.3.
Google Scholar
Calbet, JA, Lundby, C, Koskolou, M. betydningen af hæmoglobinkoncentration til motion: akutte manipulationer. Respir Physiol Neurobiol 2006; 151: 132-140.
Google Scholar / Crossref / Medline / ISI
Beere, Pa, Russell, SD, Morey, MC. Aerob træning kan vende aldersrelaterede perifere kredsløbsændringer hos raske ældre mænd. Cirkulation 1999; 100: 1085-1094.
Google Scholar / Crossref / Medline / ISI
Lee, JF, Barrett-O ‘ Keefe, fra, Nelson, AD. Forringet skeletmuskel vasodilatation under træning i hjertesvigt med bevaret udstødningsfraktion. Int J Cardiol 2016; 211: 14-21.
Google Scholar / Crossref / Medline / ISI
Siebenmann, C, Rasmussen, P, Sørensen, H. hjerteudgang under træning: en sammenligning af fire metoder. Scand J Med Sci Sport 2015; 25: e20-e27.
Google Scholar / Crossref / Medline / ISI
næsten maksimal fraktioneret iltekstraktion ved aktiv skeletmuskulatur hos patienter med kronisk hjertesvigt. J Appl Physiol (1985) 2000; 88: 2138-2142.
Google Scholar / Crossref / Medline / ISI
Borlaug, BA, Olson, TP, Lam, CS. Global kardiovaskulær reservedysfunktion ved hjertesvigt med bevaret udstødningsfraktion. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 845-854.
Google Scholar / Crossref / Medline / ISI
Rocha, Ja, Cuoco, MA. Sympatisk nerveaktivitet med høj muskel er forbundet med venstre ventrikulær dysfunktion hos behandlede hypertensive patienter. Am J Hypertens 2013; 26: 912-917.
Google Scholar / Crossref / Medline / ISI
Hearon, CM, Dinenno, FA. Regulering af skeletmuskulatur blodgennemstrømning under træning i aldrende mennesker. J Physiol 2016; 594: 2261-2273.
Google Scholar / Crossref / Medline / ISI
Agostoni, P, Vignati, C, Gentile, P. referenceværdier for maksimal træning hjerteproduktion hos raske individer. Bryst. Epub foran print. 17. januar 2017. DOI: 10.1016 / j.bryst.2017.01.009.
Google Scholar / ISI

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.