hipoplazie suprarenală Congenita prezentându-se ca hiperplazie suprarenală congenitală

rezumat

raportăm la un pacient cu hipoplazie suprarenală congenita confirmată genetic (AHC) a cărui prezentare și anomalii de laborator au fost în concordanță cu starea mai frecventă, hiperplazia suprarenală congenitală (CAH). Pacientul a prezentat eșecul de a prospera și de a pierde sare. Aspectul General a arătat hiperpigmentare marcată și organele genitale masculine normale. El a prezentat niveluri ușor crescute de 17-hidroxiprogesteron și niveluri semnificativ crescute de 11-deoxicortisol la momentul inițial și cu testarea stimulării ACTH. Rezultatele au fost în concordanță cu deficitul de 11-hidroxilază de la un nivel de 11 la altul. El a necesitat glucocorticoizi și doze mari de mineralocorticoizi. Creșterea marcată a 11-deoxicortizolului a îndreptat raționamentul nostru clinic departe de o afecțiune hipoplazică și spre o afecțiune suprarenală hiperplazică. Secvențierea genei DAX1 (denumită pentru locusul de inversare a sexului sensibil la dozare (DSS) și locusul AHC de pe cromozomul X) a relevat o mutație missense. O revizuire a literaturii de specialitate a arătat că nivelurile crescute de 11-deoxicortizol au fost observate la rudele cu mutații DAX1, dar numai atunci când sunt măsurate foarte devreme în viață. Recent a fost descris un model de șoarece care prezintă niveluri ridicate de 11-deoxicorticosteron și dovezi pentru hiperplazia zonei glomerulosa a glandei suprarenale. Concluzionăm că testarea DAX1 poate fi luată în considerare la pacienții cu dovezi de laborator de deficit de 11-hidroxilază, în special la cei cu risipă severă de sare.

1. Introducere

forma legată de X a hipoplaziei suprarenale congenita (AHC) este o tulburare moștenită rară în care zona corticală adultă a glandei suprarenale nu se dezvoltă . Cauza sa este o mutație inactivatoareîn gena DAX1 . Gena este, de asemenea, cunoscută sub numele de gena NROB1 (subfamilia receptorului nuclear 0, grupa B, membrul 1). DAX1 este exprimat în glandele suprarenale, ovarele, testiculele și hipotalamusul și hipofiza în curs de dezvoltare. Această genă funcționează ca un represor al factorului de steroidogeneză 1 (SF1), jucând astfel un rol crucial în suprimarea steroidogenezei . Având în vedere rolul DAX1 în reprimarea steroidogenezei, simptomele la pacienții cu mutații inactivante în DAX1 par paradoxale. Pacienții cu hipoplazie suprarenală legată de X congenita prezintă semne de deficiență combinată de glucocorticoizi și mineralocorticoizi . Distincția sa de hiperplazia suprarenală congenitală este imperativă, deoarece tratamentele și prognozele diferă.

2. Raport de caz

un bărbat alb de 21 de zile s-a prezentat medicului pediatru primar pentru hrănire slabă, care a observat că nu și-a recăpătat greutatea la naștere. Electroliții au fost ordonați ca parte a unui eșec de a prospera, care a relevat un sodiu de 106 mmol/l, un potasiu de 7,1 mmol/l și o glucoză de 1,8 mmol/L. după ce a fost tras un nivel de progesteron de 17 OH, copilul a fost transferat la spitalul nostru terțiar de trimitere pentru dereglări electrolitice cu diagnosticul prezumtiv de hiperplazie suprarenală congenitală care pierde sarea.

Istoricul nașterii a fost semnificativ pentru o sarcină și o naștere fără evenimente. Lungimea nașterii a fost de 51 cm (percentila 65). Greutatea la naștere a fost de 3,35 kg (percentila 37). Scorurile Apgar au fost 8 și 9. Hiperpigmentarea scrotului a fost observată la naștere. Hipoglicemia a fost observată în prima zi de viață. A fost eliberat în a doua zi de viață.

antecedentele medicale anterioare au fost semnificative pentru două internări anterioare pentru hiperbilirubinemie neconjugată cu o bilirubină maximă de 367 unktimol/L. El a fost tratat cu fototerapie în ambele ocazii. Părinții lui au observat că pielea lui părea să fie progresiv mai pigmentată în primele trei săptămâni de viață. Această” bronzare ” a fost atribuită fototerapiei.

examenul fizic la sosire a evidențiat semne vitale normale și o tensiune arterială de 68/33 mmHg. Greutatea sa a fost de 3,1 kg (percentila 7). Nu s-au observat caracteristici dismorfice. Examenul Genital a relevat organele genitale masculine normale cu ambele testicule descendente. Falusul era normal în lungime și calibru, cu meatul uretral la vârf. Examenul fizic a fost remarcabil pentru bronzarea marcată a pielii.

odată ajuns în unitatea de terapie intensivă pediatrică, pacientul a fost început pe fludrocortizon și suport fluid intravenos. El a fost supus unui test de stimulare a ACTH cu doze mari și apoi a început tratamentul cu glucocorticoizi la o doză inițială de 28 mg/m2 și zi. Hiponatremia severă a persistat în ciuda administrării a 400 mcg/zi de fludrocortizon în plus față de 20 mEq/kg/zi de clorură de sodiu. Diareea a urmat. Au fost utilizate doze crescute de glucocorticoid până la 54 mg/m2. Până la vârsta de 5 luni, a fost înțărcat de suplimente de sare, iar dozele de hidrocortizon au fost înțărcate la niveluri fiziologice. Dozele de fludrocortizon au fost reduse treptat.

valorile de 11-deoxicortizol ale stimulării aacth au devenit disponibile la începutul acestei spitalizări și au fost în concordanță cu deficitul de 11-hidroxilază de la 11 la sută, cu valori inițiale semnificativ crescute și niveluri stimulate de 11-deoxicortisol (vezi Tabelul 1). 17-hidroxiprogesteronul obținut de la medicul său de îngrijire primară a revenit la 5,6 pmol/L (normal până la 2,9 pmol/L). Deoarece 11-deoxicorticosteronul (DOC) și 11-deoxicortizolul au fost raportate a fi crescute în deficitul de 21-hidroxilază și deoarece risipa de sare nu apare în deficitul de 11-hidroxilază, deficitul de 21-hidroxilază a rămas diagnosticul prezumtiv. A doua zi, nivelurile inițiale și stimulate de 17-hidoxi progesteron au revenit la niveluri normale (4,5 nmol/L), argumentând împotriva deficitului de 21-hidroxilază. El a fost evaluat pentru un posibil deficit de 11-hidroxilază. O repetare a 11-deoxicortizolului după 12 zile de tratament cu hidrocortizon a revenit la 1, 49 nmol/L (interval normal <.346–4.5).

testarea genetică a fost trimisă pentru gena CYP11B1. Exonii de codificare și secvențele intronice flancante au fost amplificate PCR și secvențiate în direcții înainte și înapoi, folosind metode automate de secvențiere fluorescentă dideoxy și izoforma ARNm NM_000497 ca secvență de referință.

testarea genetică a fost efectuată și pentru gena DAX1 (NROB1) asociată cu hipoplazia suprarenală congenitală legată de X. Exonii de codificare și secvențele intronice flancante au fost amplificate PCR și secvențiate în direcții înainte și înapoi, folosind metode automate de secvențiere fluorescentă dideoxy și fișierele de referință NCBI U31929.Gbk (DAX1, ARNm) și NM_000475.Gbk (NROB1, ARNm) ca secvențe de referință. Acest test a fost pozitiv pentru o nouă mutație missense care nu a fost descrisă anterior. A fost găsită o schimbare de bază T la C în al doilea exon, care înlocuiește prolina cu leucina la codonul 447. Mama sa a testat pozitiv ca purtător pentru această genă. El are doi frați mai mari de sex masculin care au fost supuși testelor genetice și s-au dovedit a fi neafectați.

3. Discuție

aici, descriem creșteri marcate ale 11-deoxicortizolului (compusul S) la un pacient cu AHC izolat care rezultă dintr-o mutație missense în gena DAX1. O analiză atentă a literaturii de specialitate a relevat rapoarte ocazionale de creșteri ale nivelurilor de 11-deoxicortizol la alte tipuri cu mutații cunoscute ale DAX1, dar numai atunci când sunt măsurate la începutul vieții. Într-un raport, nivelurile crescute de 11-deoxicortizol au fost observate la un pacient presimptomatic care era fratele în vârstă de 8 luni al unui proband cu o mutație cunoscută DAX1 . Un al doilea raport descrie trei pacienți cu AHC, dintre care cel mai tânăr a prezentat niveluri ridicate de 11-deoxicortizol atunci când a fost măsurat la vârsta de 2 săptămâni . Un al treilea raport privind o serie mare de pacienți din mai multe specii cu mutații DAX1 a demonstrat niveluri ridicate de 11-deoxicortizol la un pacient la vârsta de o lună, care s-au normalizat spontan după șase luni de viață .

în cazul copiilor cu mai mulți membri ai familiei despre care se știe că poartă mutații DAX1,se poate anticipa și efectua un diagnostic hormonal complet la începutul vieții, înainte de apariția crizelor suprarenale și înainte de instituirea tratamentului de urgență. În absența istoricelor familiale ale mutațiilor DAX1 (și în absența altor afecțiuni legate de X), mai mulți factori pot limita numărul de pacienți care ar fi supuși măsurării compusului S. Pacienții cu AHC izolat se vor prezenta în crize suprarenale severe la începutul vieții, într-un moment în care volumul de sânge este extrem de limitat și este indicat tratamentul cu hidrocortizon de urgență. În plus, nici deficitul de AHC și nici deficitul de 11-hidroxilază de la 11 la sută nu se află în vârful diagnosticului diferențial la un copil cu o criză severă de pierdere a sării. În cazurile de manual, deficitul de 11-hidroxilază de la 11 la sută este asociat cu retenția de sodiu, hipertensiunea arterială și excesul de mineralocorticoizi, atribuit acumulării mineralocorticoizilor slabi, 11-deoxicorticosteron (DOC), mai degrabă decât cu pierderea de sare. Deoarece se știe că sugarii prezintă o rezistență relativă la mineralocorticoizi și pentru că pierderea de sare a fost raportată rar la deficitul de 11 hidroxilază , am luat în considerare posibilitatea deficienței de 11 hidroxilază la pacientul nostru .

posibila asociere a nivelurilor crescute de 11-deoxicortisol cu inactivarea mutațiilor DAX1 devine mai interesantă cu generația recentă a modelului de șoarece DAX1 knockout. Șoarecii cu mutații DAX1 inactivante prezintă dovezi ale hiperplaziei zonei glomerulosa, care scade în timp. Acestea prezintă creșteri marcate ale 11-hidroxicorticosteronului (DOC), dar numai la începutul vieții . (Rozătoarele utilizează corticosteronul mai degrabă decât cortizolul ca glucocorticoid major, probabil rezultat din activitatea scăzută a 17-hidroxilazei ). De-a lungul timpului, șoarecii knockout DAX1 dezvoltă hipoplazie suprarenală și insuficiență.

dacă creșterile marcate tranzitorii ale compușilor 11-hidroxipregnan (11-deoxicortizol și DOC) sunt într-adevăr o caracteristică timpurie relativ consistentă atât la șoareci, cât și la oameni, cu mutații DAX1 inactivante, această constatare poate fi relevantă din punct de vedere clinic. Nivelurile crescute de 11-deoxicortizol pot confunda cu ușurință clinicienii, îndreptându-ne gândurile departe de posibilitatea hipoplaziei și spre o formă de hiperplazie a glandelor suprarenale, așa cum s-a întâmplat în cazul nostru. Pe de altă parte, dacă creșterile 11-deoxicortizolului s-ar putea dovedi a fi o caracteristică timpurie a deficienței DAX1, acestea pot fi utile ca instrumente de diagnostic precoce sau, eventual, ca teste de screening în AHC.

hiperplazia zonei glomerulosa la șoareci poate ajuta la clarificarea unui paradox în literatura DAX1. DAX1 este cel mai bine cunoscut ca un represor al factorului 1 de steroidogeneză (SF-1), Care este un inductor al dezvoltării suprarenale și gonadale și al steroidogenezei. Dacă DAX1 reprimă steroidogeneza, s-a părut paradoxal faptul că mutațiile inactivante sunt asociate cu hipoplazia suprarenală. Hiperplazia tranzitorie observată în modelul de șoarece al AHC este de fapt mai consistentă cu așteptările în fața pierderii funcției represoare. A fost descris cel puțin un pacient cu AHC care a prezentat suficiență tranzitorie de glucocorticoizi, care a scăzut în timp .

observarea paradoxală a hipoplaziei suprarenale cu inactivarea unui represor steroid a fost abordată prin observația că, în anumite circumstanțe, DAX1 poate funcționa ca un potențator al steroidogenezei . DAX1 poate forma complexe coactivatoare care cresc expresia unui subset de gene steroidogene în celulele suprarenale și gonadale .

separat de rolul său în steroidogeneză, DAX1 pare a fi important în diferențierea celulelor progenitoare suprarenale. S-a demonstrat că, în absența DAX1, genele implicate în producerea hormonilor steroizi sunt hiperactivate prematur. Într-adevăr, eliminarea genei DAX1 în celulele stem embrionare are ca rezultat diferențierea suprarenală spontană . Se crede că activarea prematură a DAX1 poate afecta diferențierea normală și zonarea glandei suprarenale .

un paradox recurent în literatura de specialitate privind hiperplazia suprarenală congenitală (CAH) este reprezentat de numeroasele rapoarte de caz care descriu deficiențe “aparent combinate” de 21-hidroxilază și 11-hidroxilază . Aceste rapoarte au fost enigmatice, având în vedere locațiile cromozomiale îndepărtate ale genelor care codifică cele două enzime. Având în vedere calea de sinteză a cortizolului, nu este surprinzător să vedem creșteri ale 17-hidroxiprogesteronului în deficitul de 11-hidroxilază de la sută. Mai enigmatice au fost rapoartele de creșteri ale 11-deoxicortizolului și DOC în deficitul de 21 – hidroxilază confirmat molecular . În ultimul scenariu, precursorii cortizolului se acumulează distal față de blocul enzimatic. O” dismaturitate ” a funcției enzimatice 11-hidroxilază a fost implicată în creșterile 11-DOC în prezența deficienței 21-hidroxilazei . Alți autori au atribuit aceste constatări inhibării selective a 11-hidroxilazei de către androgeni suprarenali care acționează ca inhibitori competitivi sau pseudosubstrați pentru această enzimă . Speculăm că mecanisme similare pot fi în joc, ducând la creșteri tranzitorii ale nivelurilor de 11-deoxicortizol atât în mutațiile DAX1, cât și în deficitul de 21-hidroxilază. De asemenea, mecanisme similare pot fi în joc pentru a duce la creșterea DOC la șoarecii cu mutații DAX1 la începutul vieții.

studiile suplimentare care măsoară 11-deoxicortizol și DOC la pacienții cu suspiciune de CAH și AHC înainte de instituirea glucocorticoizilor pot ajuta la determinarea frecvenței acestor creșteri în tulburările suprarenale congenitale.

acest caz demonstrează că o creștere a 11-deoxicortizolului poate fi o constatare relativ frecventă la pacienții cu AHC, dar poate doar la începutul vieții. Acest caz ilustrează un paralelism între AHC uman și modelul de șoarece al AHC, care afișează hiperfuncția suprarenală tranzitorie care scade în timp. Acest caz evidențiază, de asemenea, importanța testării etiologice de confirmare în toate cazurile de insuficiență suprarenală inexplicabilă în copilărie.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.