1

strax innan Wang fick det samtalet hade han publicerat ett papper i Nature Medicine (2016) där han och hans kollegor hade visat att symtomen på ALS hos möss kunde vändas helt genom infusion av en liten molekylpeptid, PM1. Wang visade att PM1, en hämmare av ett muterat, dysfunktionellt protein, tjära-DNA-bindande protein 43 (TDP-43), kunde lindra mitokondriell dysfunktion och neuronal förlust och kunde avsevärt förbättra motorisk och kognitiv funktion hos tidigare nedsatta möss.

Wang är orolig av det faktum att PM1 inte är ett livskraftigt läkemedel hos människor och att han ännu inte kan ge en hand till den oroliga fadern. Han är dock övertygad om att det finns andra säkra och effektiva läkemedel som kan efterlikna PM1: s handlingar. Han måste bara hitta en, bråttom.

Wangs team publicerade en studie i januari 2017-numret av Molekylär Terapi som ses som bekräftar relevansen av denna neurotoxiska väg, enligt en medföljande ledare av Eloise Hudry, PhD, av Alzheimers Sjukdomsforskningsenhet vid Harvard Medical School. Detta dokument bekräftar också TDP-43-hämning som ett livskraftigt terapeutiskt alternativ för behandling av neurologiska störningar, inklusive Alzheimers sjukdom.

för närvarande ser de flesta forskare inte en koppling mellan ALS och Alzheimers sjukdom, frontotemporal demens (FTD) eller andra demens. Det medicinska samfundet har i årtionden tillskrivit symtom på några av dessa störningar till ackumulering av amyloidplack i hjärnan. I Naturmedicinspapperet beskrev Wang och hans kollegor ackumuleringen av TDP-43 i neuronala mitokondrier hos möss med ALS och FTD. Mutationer associerade med båda sjukdomarna befanns vara kopplade till TDP-43 lokalisering inom mitokondrier. Denna avgörande upptäckt pekar på en vanlig orsak till både neurologiska sjukdomar som demens och motoriska neuronsjukdomar som ALS och Parkinsons sjukdom.

Wangs team fann att vildtyp (WT) och mutant TDP-43 företrädesvis binder till mitokondrier-transkriberade messenger RNA som kodar för andningskomplex i-subenheter ND3 och ND6, försämrar deras uttryck och orsakar komplex i-demontering. De upptäckte sedan att undertryckandet av TDP-43 mitokondriell lokalisering avskaffar WT och mutant TDP-43-inducerad mitokondriell dysfunktion och neuronal förlust och förbättrar fenotyper av transgena mutanta TDP-43-möss. Wangs studier kopplar TDP-43-toxicitet direkt till mitokondriell bioenergetik och föreslår att inriktningen av TDP-43 Kan ge ett lovande terapeutiskt tillvägagångssätt vid behandling av dessa uppenbarligen olika sjukdomar.

“resultatet förvånade alla i mitt labb”, sa Wang. “Även möss med svår motorisk och kognitiv försämring visade en snabb förbättring av sjukdomssymptom efter infusionen av peptiden, PM1. Tidigare dementa möss kunde lära sig labyrinter igen och de med svår motorisk försämring kunde snart gå normalt. Det verkade vara mirakulöst. Vi blev bedövade.”

för att snabbt hitta ett läkemedel som säkert kan reproducera effekterna av PM1 undersöker Wang och hans kollegor Food and Drug Administrations bibliotek med 700 godkända särläkemedel. Teamet har utvecklat en analys som snabbt avslöjar effekterna av dessa läkemedel på TDP-43-ackumulering. När en kandidat har identifierats kommer vägen till kliniken att effektiviseras kraftigt eftersom läkemedlen redan är FDA-godkända.

“detta kommer att bli mycket snabbare och billigare än att skapa ett nytt läkemedel, testa det, få FDA-godkännande och föra det till marknaden”, sa Wang. “Vi vet att vi potentiellt kan hjälpa miljontals människor om vi kunde hitta ett läkemedel som säkert och effektivt utrotar TDP-43. Vårt mest kostnadseffektiva och effektiva sätt att göra det snabbt är att grundligt undersöka FDA-biblioteket.”

Wangs arbete har uppmärksammats av Alzheimers Drug Discovery Foundation (ADDF). Han fick nyligen ett stort bidrag från till stöd för ett projekt som ADDF kallar “Mitochondrial TDP-43 som ett nytt terapeutiskt mål för FTD.”Wang och hans kollegor är angelägna om att förvandla sina upptäckter till terapier.

Wang har börjat utveckla små proteiner som hindrar TDP-43 Från att nå mitokondrier i humana nervceller och har ett patentsökt för den terapeutiska molekylen som används i studien.

det finns för närvarande ingen behandling för ALS eller FTD. Den genomsnittliga livslängden för personer som nyligen diagnostiserats med ALS är bara tre år, enligt ALS-föreningen.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.