Adrenal hypoplasi Congenita presenterar som medfödd Adrenal hyperplasi

Abstrakt

vi rapporterar om en patient med genetiskt bekräftad adrenal hypoplasi congenita (AHC) vars presentation och laboratorieavvikelser överensstämde med det vanligare tillståndet, medfödd adrenal hyperplasi (CAH). Patienten presenterade med misslyckande att trivas och saltavfall. Allmänt utseende visade markant hyperpigmentering och normala manliga könsorgan. Han visade mildt förhöjda 17-hydroxiprogesteron och markant förhöjda 11-deoxikortisolnivåer vid baslinjen och med ACTH-stimuleringstestning. Resultaten var förenliga med 11 av den brist på hydroxylas. Han krävde glukokortikoider och höga doser mineralokortikoider. Den markerade höjningen i 11-deoxikortisol riktade vår kliniska resonemang bort från ett Hypoplastiskt tillstånd och mot ett hyperplasiskt binjurstillstånd. Sekvensering av DAX1-genen (uppkallad efter doskänslig sexomvandling (DSS) locus och AHC locus på X-kromosomen) avslöjade en missense-mutation. En genomgång av litteraturen avslöjade att förhöjda 11-deoxikortisolnivåer har noterats i kindreds med DAX1-mutationer, men endast när de mäts mycket tidigt i livet. En musmodell har nyligen beskrivits som visar förhöjda 11-deoxikortikosteronnivåer och bevis för hyperplasi av Zona glomerulosa i binjuren. Vi drar slutsatsen att dax1-testning kan övervägas hos patienter med laboratorie bevis på 11 kg-hydroxylasbrist, särskilt hos dem med svår saltavfall.

1. Inledning

den X-länkade formen av adrenal hypoplasi congenita (AHC) är en sällsynt ärftlig sjukdom där den vuxna kortikala zonen i binjuren inte utvecklas . Dess orsak är en inaktiverande mutationi DAX1-genen . Genen är också känd som nrob1-genen (kärnreceptorsubfamilj 0, grupp B, medlem 1). DAX1 uttrycks i binjurarna, äggstockarna, testiklarna och den utvecklande hypotalamus och hypofysen. Denna gen fungerar som en repressor av steroidogenesfaktor 1 (SF1) och spelar därmed en avgörande roll för att undertrycka steroidogenes . Med tanke på DAX1: s roll vid undertryckande av steroidogenes verkar symtomen hos patienter med inaktiverande mutationer i DAX1 paradoxala. Patienter med X-länkad binjurehypoplasi congenita uppvisar tecken på kombinerad glukokortikoid-och mineralokortikoidbrist . Dess skillnad från medfödd adrenal hyperplasi är absolut nödvändigt, eftersom behandlingarna och prognoserna skiljer sig åt.

2. Fallrapport

en 21-dagars vit man presenterade för den primära barnläkaren för dålig utfodring, som noterade att han inte hade återfått sin födelsevikt. Elektrolyter beställdes som en del av ett misslyckande med att trivas upparbetning, vilket avslöjade ett natrium på 106 mmol/L, ett kalium på 7,1 mmol/L och en glukos på 1,8 mmol/L. Efter att ha tagit en 17-OH-progesteronnivå överfördes spädbarnet till vårt tertiära hänvisningssjukhus för elektrolytstörningar med den presumptiva diagnosen saltförtvinande medfödd adrenal hyperplasi.

Födelsehistoria var signifikant för en händelselös graviditet och förlossning. Födelse längd var 51 cm (65: e percentilen). Födelsevikt var 3,35 kg (37: e percentilen). Apgar poäng var 8 och 9. Hyperpigmentering av pungen noterades vid födseln. Hypoglykemi noterades på den första dagen i livet. Han släpptes på andra dagen i livet.

den tidigare medicinska historien var signifikant för två tidigare intagningar för okonjugerad hyperbilirubinemi med ett maximalt bilirubin på 367 kcal/L. han behandlades med fototerapi vid båda tillfällena. Hans föräldrar noterade att hans hud verkade vara progressivt mer pigmenterad under de första tre veckorna av livet. Denna” bronzing ” tillskrivs fototerapi.

fysisk undersökning vid ankomsten avslöjade normala vitala tecken och ett blodtryck på 68/33 mmHg. Hans vikt var 3,1 kg (7: e percentilen). Inga dysmorfa egenskaper noterades. Genital examen avslöjade normala manliga könsorgan med båda testiklarna härstammar. Fallus var normal i längd och kaliber med urinrörets meatus vid spetsen. Fysisk undersökning var anmärkningsvärd för markerad bronsning av huden.

en gång i den pediatriska intensivvården startades patienten på fludrokortison och intravenöst vätskestöd. Han genomgick ett högdos ACTH-stimuleringstest och började sedan på glukokortikoidbehandling vid en initial dos av 28 mg/m2/dag. Allvarlig hyponatremi kvarstod trots administrering av 400 mcg/dag fludrokortison utöver 20 mEq/kg/dag natriumklorid. Diarre följde. Eskalerande doser av glukokortikoid upp till 54 mg/m2 användes. Vid en ålder av 5 månader avvänjdes han av salttillskott och hydrokortisondoser avvänjdes till fysiologiska nivåer. Fludrokortisondoserna har gradvis minskats.

DE11-deoxikortisolvärdena för ACTH-stimulering blev tillgängliga tidigt på denna sjukhusvistelse och överensstämde med 11 sackaros-hydroxylasbrist med markant förhöjd baslinje och stimulerade nivåer av 11-deoxikortisol (se Tabell 1). Den 17-hydroxiprogesteron som erhållits från sin primärvårdsläkare återvände vid5, 6 pmol/L (normalt upp till 2, 9 pmol/L). Eftersom 11-deoxikortikosteron (DOC) och 11-deoxikortisol har rapporterats vara förhöjda i 21-hydroxylasbrist och eftersom saltavfall inte förekommer i 11-hydroxylasbrist förblev 21-hydroxylasbrist den presumtiva diagnosen. Följande dag återvände baslinjen och stimulerade 17-hydoxiprogesteronnivåerna till normala nivåer (4,5 nmol/L) och argumenterade mot 21-hydroxylasbrist. Han utvärderades för möjlig 11 ACC-hydroxylasbrist. En upprepad 11-deoxikortisol efter 12 dagars hydrokortisonbehandling återgick till 1,49 nmol/L (normalt intervall <.346–4.5).

genetisk testning skickades för CYP11B1-gen. De kodande exonerna och de flankerande introniska sekvenserna förstärktes PCR och sekvenserades i framåtriktad och omvänd riktning med hjälp av automatiserade fluorescerande dideoxisekvenseringsmetoder och mRNA-isoformen NM_000497 som referenssekvens.

genetisk testning utfördes också för DAX1 (NROB1)-genen associerad med X-länkad medfödd binjurehypoplasi. De kodande exonerna och de flankerande introniska sekvenserna förstärktes PCR och sekvenserades i framåt och bakåt riktningar, med hjälp av automatiserade fluorescerande dideoxisekvenseringsmetoder och NCBI-referensfilerna U31929.Gbk (DAX1, mRNA) och NM_000475.Gbk (NROB1, mRNA) som referenssekvenser. Denna testning var positiv för en ny missense-mutation som inte tidigare beskrivits. En T-C – basförändring i den andra exonen hittades, som ersätter prolin för leucin vid kodon 447. Hans mor testade positivt som bärare för denna gen. Han har två äldre manliga syskon som har genomgått genetisk testning och har visat sig vara opåverkade.

3. Diskussion

här beskriver vi markerade höjningar i 11-deoxikortisol (förening S) hos en patient med isolerad AHC som härrör från en missensmutation i DAX1-genen. En noggrann genomgång av litteraturen avslöjade tillfälliga rapporter om höjningar av 11-deoxikortisolnivåer i andra slag med kända DAX1-mutationer, men endast när de mäts tidigt i livet. I en rapport noterades förhöjda 11-deoxikortisolnivåer hos en presymptomatisk patient som var den 8 månader gamla bror till en proband med en känd DAX1-mutation . En andra rapport beskriver tre patienter med AHC, varav den yngsta visade förhöjda 11-deoxikortisolnivåer mätt vid 2 veckors ålder . En tredje rapport om en stor serie patienter från flera slag med DAX1-mutationer visade förhöjda 11-deoxikortisolnivåer hos en patient vid en månad, vilket spontant normaliserades efter sex månaders liv .

när det gäller kindreds med flera familjemedlemmar som är kända för att bära DAX1-mutationer,kan en fullständig hormonell diagnostisk upparbetning förväntas och utföras tidigt i livet före utvecklingen av binjurskriser och innan akutbehandling inleds. I frånvaro av familjehistorier av dax1-mutationer (och i frånvaro av andra X-länkade tillstånd) kan flera faktorer begränsa antalet patienter som skulle genomgå förening s-mätning. Patienter med isolerad AHC kommer att presentera i svåra binjurskriser tidigt i livet, vid en tidpunkt då blodvolymen är extremt begränsad och akut hydrokortisonbehandling indikeras. Dessutom är varken AHC eller 11 2CG-hydroxylasbrist högst upp i differentialdiagnosen hos ett spädbarn med en allvarlig saltförlorande kris. I läroboksfall är 11 kg-hydroxylasbrist associerad med natriumretention, hypertoni och mineralokortikoidöverskott, hänförligt till ackumulering av de svaga mineralokortikoiderna, 11-deoxikortikosteron (DOC), snarare än med saltförlust. Eftersom spädbarn är kända för att visa ett relativt motstånd mot mineralokortikoider , och eftersom saltförlust sällan har rapporterats i 11-hydroxylasbrist, övervägde vi möjligheten till 11-hydroxylasbrist hos vår patient .

den möjliga associeringen av förhöjda 11-deoxikortisolnivåer med inaktiverande dax1-mutationer blir mer spännande med den senaste generationen av DAX1 knockout-musmodellen. Möss med inaktiverande dax1-mutationer visar tecken på hyperplasi hos zona glomerulosa, som avtar med tiden. De uppvisar markerade höjningar i 11-hydroxikortikosteron (DOC), men bara tidigt i livet . (Gnagare använder kortikosteron snarare än kortisol som deras huvudsakliga glukokortikoid, förmodligen till följd av låg 17-hydroxylasaktivitet). Med tiden utvecklar dax1 knockout-möss binjurehypoplasi och insufficiens.

om övergående markerade förhöjningar av 11-hydroxipregnanföreningar (11-deoxikortisol och DOC) verkligen är en relativt konsekvent tidig egenskap hos både möss och människor med inaktiverande dax1-mutationer, kan detta resultat vara kliniskt relevant. Förhöjda nivåer av 11-deoxikortisol kan lätt förvirra kliniker, rikta våra tankar bort från möjligheten till hypoplasi och mot en form av hyperplasi i binjurarna, som inträffade i vårt fall. Å andra sidan, om förhöjningar i 11-deoxikortisol kunde visas vara en tidig egenskap av DAX1-brist, kan de vara användbara som tidiga diagnostiska verktyg eller möjligen som screeningtest i AHC.

hyperplasi av zona glomerulosa hos möss kan hjälpa till att klargöra en paradox i dax1-litteraturen. DAX1 är mest känd som en repressor till steroidogenesfaktor 1 (SF-1), som är en inducerare av binjur och gonadal utveckling och steroidogenes. Om DAX1 undertrycker steroidogenes har det verkade paradoxalt att inaktiverande mutationer är associerade med binjurehypoplasi. Den övergående hyperplasi som ses i musmodellen för AHC överensstämmer faktiskt mer med förväntningarna inför förlust av repressorfunktionen. Minst en AHC-patient har beskrivits som visade övergående glukokortikoid tillräcklighet, som avtog med tiden .

den paradoxala observationen av binjurehypoplasi med inaktivering av en steroidrepressor har tagits upp av observationen att DAX1 under vissa omständigheter kan fungera som en förstärkare av steroidogenes . DAX1 kan bilda koaktivatorkomplex som ökar uttrycket av en delmängd av steroidogena gener i binjurarna och gonadcellerna .

separat från sin roll i steroidogenes verkar DAX1 vara viktig vid differentiering av binjurceller. Det har visats att i frånvaro av DAX1 är generna som är involverade i steroidhormonproduktion för tidigt hyperaktiverade. Faktum är att knockdown av DAX1-genen i embryonala stamceller resulterar i spontan binjurdifferentiering . Man tror att för tidig aktivering av DAX1 kan försämra normal differentiering och zonering av binjurarna .

en återkommande paradox i litteraturen om kongenital adrenal hyperplasi (CAH) är de många fallrapporterna som beskriver “skenbara kombinerade” 21-hydroxylas och 11-brister i bukspottkörteln-hydroxylas . Dessa rapporter har varit gåtfulla, med tanke på de avlägsna kromosomala platserna för generna som kodar för de två enzymerna. Med tanke på kortisolsyntesvägen är det inte förvånande att se höjningar av 17-hydroxiprogesteron i 11-hydroxylasbrist. Mer gåtfulla har varit rapporterna om höjningar av 11 – deoxikortisol och DOC i molekylärt bekräftad 21-hydroxylasbrist . I det senare scenariot ackumuleras kortisolprekursorer distalt till det enzymatiska blocket. En “dysmaturitet” av den enzymatiska funktionen 11 av den enzymatiska funktionen av 11-hydroxylas har varit inblandad i höjningarna i 11-DOC i närvaro av 21-hydroxylasbrist . Andra författare har tillskrivit dessa fynd till selektiv inhibering av 11 sackarios-hydroxylas av adrenala androgener som verkar som konkurrerande hämmare eller pseudosubstrater för detta enzym . Vi spekulerar i att liknande mekanismer kan vara på spel, vilket leder till övergående höjningar i 11-deoxikortisolnivåer i både DAX1-mutationer och i 21-hydroxylasbrist. På samma sätt kan liknande mekanismer vara på spel för att leda till förhöjd DOC hos möss med DAX1-mutationer tidigt i livet.

ytterligare studier som mäter 11-deoxikortisol och DOC hos patienter med misstänkt CAH och AHC före institutionen av glukokortikoider kan hjälpa till att bestämma hur vanliga dessa förhöjningar är vid medfödda binjurssjukdomar.

detta fall visar att en höjning av 11-deoxikortisol kan vara en relativt frekvent upptäckt hos patienter med AHC, men kanske bara tidigt i livet. Detta fall illustrerar en parallellitet mellan human AHC och musmodellen för AHC, som visar övergående binjurehyperfunktion som avtar över tiden. Detta fall belyser också vikten av bekräftande etiologisk testning i alla fall av oförklarlig binjurinsufficiens i spädbarn.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.